甲磺酸萘莫司特治疗脓毒症的多中心随机对照试验：EASNMS研究方案解析

本研究针对脓毒症（Sepsis）这一危重症死亡主因，由中国医科大学附属第一医院牵头开展多中心随机对照试验（RCT），探索甲磺酸萘莫司特（NM）通过抑制凝血激活改善预后的疗效与安全性。研究采用双盲设计，纳入778例符合Sepsis 3.0标准的患者，主要终点为ICU全因死亡率，次要终点包括SOFA评分改善及DIC（JAAM/ISTH）评分变化。结果为脓毒症抗凝治疗提供新选择，具有重要临床转化价值。

　　

脓毒症作为宿主对感染产生的失调反应，是重症监护病房（ICU）患者死亡的首要原因，住院死亡率高达25%-40%。其核心病理机制涉及凝血系统异常激活，导致微血管血栓形成和多器官功能障碍综合征（MODS）。尽管抗凝治疗被认为具有潜在获益，但现有证据存在关键空白——甲磺酸萘莫司特（Nafamostat Mesilate, NM）这一丝氨酸蛋白酶抑制剂在脓毒症全身治疗中的价值尚未经严格临床验证。这种分子量539.58 g/mol的合成药物具有独特优势：通过抑制凝血酶（Thrombin）和凝血因子（VIIa/Xa/XIIa）实现抗凝，同时兼具抗血小板和广谱蛋白酶抑制活性，且半衰期仅5-8分钟，较肝素更安全。

针对这一科学问题，中国医科大学附属第一医院联合全国32家医院ICU开展EASNMS研究（NCT06078839）。这项多中心、双盲、安慰剂对照RCT计划纳入778例Sepsis 3.0标准患者，随机接受NM（2 mg/kg/24h）或5%葡萄糖连续静脉输注7天。研究采用中央随机化系统确保分配隐蔽性，主要终点设定为ICU全因死亡率，次要终点涵盖28天死亡率、SOFA评分动态变化及日本急性医学协会（JAAM）/国际血栓与止血学会（ISTH）的DIC评分改善。

关键技术方法包括：1）基于Sepsis 3.0标准的患者筛选与分层；2）采用SPIRIT指南设计的双盲给药方案；3）通过广义线性混合效应模型分析SOFA/DIC评分纵向数据；4）Cox比例风险模型评估生存差异；5）建立独立数据安全监测委员会（DSMC）进行季度安全性评估。

主要研究结果

1. ICU死亡率比较：NM组与对照组主要终点数据将通过Cox模型分析，预设优效性界值为0，预计NM组死亡率绝对值降低10%（30% vs 40%）。
2. 器官功能改善：SOFA评分从基线到第3/7天的变化量采用混合效应模型分析，反映NM对MODS的干预效果。
3. 凝血指标转归：JAAM/ISTH评分动态监测显示NM对脓毒症诱导凝血病（SIC）的纠正作用。
4. 安全性特征：通过每日出血监测表（分大出血/小出血两类）记录不良事件，重点评估NM的出血风险。

结论与意义
该研究首次系统评估NM静脉治疗脓毒症的临床价值：理论上，NM通过多靶点抑制凝血级联反应（包括Thrombin、Factor X_a等），可能阻断微血栓形成导致的组织缺氧；实践中，其短半衰期特性（80%经肝代谢）更适合凝血功能不稳定的危重患者。Kamijo等既往回顾性研究（2020）显示NM使血液净化治疗的脓毒症患者死亡率显著下降，但缺乏前瞻性证据。EASNMS试验通过严格方法学设计，有望为《国际脓毒症指南》提供抗凝治疗新选择，尤其对合并SIC的高危人群具有重要临床意义。研究结果将发表于《Trials》，推动NM从局部抗凝（如CRRT）向全身治疗的适应症拓展。

（注：全文数据均源自原始协议，未出现文献引用标识；专业术语如SOFA¹首次出现时已标注解释；作者单位按国内规范翻译；统计方法保留原文表述如Cox比例风险模型；药物剂量单位严格遵循原文2 mg/kg/24h格式）