自闭症Shank3ΔC/ΔC小鼠模型中机械性瘙痒超敏反应的初级感觉神经元功能障碍机制解析

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)患者常见的皮肤异常与瘙痒症状，通过Shank3ΔC/ΔC小鼠模型首次揭示了C-低阈值机械感受器(C-LTMRs)功能缺陷导致机械性瘙痒超敏的神经机制。研究人员发现突变小鼠对皮肤变形和轻触刺激表现出异常抓挠行为，电生理实验证实其C-LTMRs反应性降低且TAFA4表达下调，而选择性抑制Aβ-LTMRs可消除瘙痒超敏。该研究为ASD感觉异常提供了新的外周神经机制解释，并为靶向干预提供了潜在策略。

　　

在自闭症谱系障碍(ASD)患者中，异常的触觉感知和顽固性皮肤瘙痒是困扰临床的常见问题，但长期以来其机制不明。更令人困惑的是，部分患者对轻柔触碰表现出过度敏感，而另一些则反应迟钝。这种矛盾现象暗示着ASD的感觉处理系统存在复杂紊乱。尤其值得注意的是，超过70%的ASD患者合并有特应性皮炎等皮肤病变，瘙痒-抓挠的恶性循环严重影响了生活质量。然而，传统研究多聚焦于ASD的中枢神经机制，对外周感觉神经元如何参与这一过程知之甚少。

法国蒙彼利埃大学(University of Montpellier)的研究团队将目光投向了与Phelan-McDermid综合征相关的Shank3^ΔC/ΔC小鼠模型。这种基因突变会导致突触支架蛋白缺失，是研究ASD的经典模型。研究人员通过精巧设计的实验发现，这些突变小鼠表现出两个显著特征：对颈部皮肤轻触刺激产生过度抓挠（机械性瘙痒超敏），以及对皮内注射引起的皮肤变形反应加剧。这一现象与临床ASD患者的皮肤异常高度吻合，为探索其机制提供了理想窗口。

研究采用多学科技术手段：通过皮肤-神经离体电生理记录分析机械感受器功能；利用免疫荧光染色量化皮肤神经支配模式；采用RT-qPCR检测背根神经节(DRG)基因表达；结合药理学干预（局部注射钠通道阻滞剂QX-314和TLR5激动剂flagellin）特异性调控不同感觉神经元亚群；并创新性地引入温和触觉刺激(GT)作为行为干预手段。

主要发现如下：

Shank3^ΔC/ΔC小鼠显示对机械刺激的异常反应
行为学分析显示突变小鼠对0.02-0.4g Von Frey细丝刺激颈部的抓挠反应较野生型增加2-3倍，而爪部机械敏感性正常。皮内注射生理盐水诱导的皮肤变形使突变小鼠抓挠持续时间延长至42.7秒（野生型仅22.1秒），表明其对皮肤机械挑战存在特异性超敏。

外周神经支配模式异常
免疫荧光显示突变小鼠皮肤中酪氨酸羟化酶(TH)阳性的C-LTMRs神经末梢长度异常增加，延伸至表皮附近，而其他C纤维标记（CGRP、IB4）的神经支配无变化。这种选择性形态改变提示C-LTMRs可能参与病理过程。

C-LTMRs电生理功能缺陷
离体电生理记录首次揭示突变小鼠C-LTMRs的机械阈值升高（5.23mN vs 2.41mN），对1-10mN刺激的反应性降低43%。特别值得注意的是，野生型C-LTMRs对机械刺激的编码呈非线性，而突变体则表现为异常的线性反应模式，这可能影响感觉信息的精确传递。

TAFA4表达下调与双通路调控机制
DRG转录组分析显示突变小鼠TAFA4（一种由C-LTMRs分泌的镇痛蛋白）表达显著降低。药理学实验发现：1）局部注射TAFA4可缓解皮肤变形诱导的自发抓挠，但对机械性瘙痒超敏无效；2）阻断Aβ-LTMRs能完全消除瘙痒超敏。这表明存在TAFA4依赖（皮肤变形反应）和独立（机械性瘙痒）的双重调控通路。

温和触觉的治疗潜力
每天100次背部轻柔刷拭持续2周后，突变小鼠的机械性瘙痒反应降低50%，皮肤变形诱导的抓挠行为恢复正常。这一非侵入性干预为临床ASD感觉症状管理提供了新思路。

这项发表于《Translational Psychiatry》的研究具有多重意义：首次将ASD的外周感觉异常与特定神经元亚群（C-LTMRs）功能缺陷直接关联；揭示了机械性瘙痒调控中TAFA4依赖与非依赖通路的并存现象；为开发靶向外周神经的ASD治疗策略（如温和触觉疗法）提供了理论依据。特别值得注意的是，研究发现皮肤局部干预即可改善中枢相关的行为异常，这为理解ASD"外周-中枢"交互机制开辟了新视角。未来研究可进一步探索不同C-LTMRs亚群（TH⁺与MRGPRB4⁺）在ASD社交缺陷中的作用，以及TAFA4替代疗法的临床应用潜力。