YEATS2在肝细胞癌中的表观遗传调控机制及作为诊疗靶点的价值

本研究聚焦肝细胞癌(HCC)中组蛋白乙酰化阅读器YEATS2的致癌机制，通过多组学分析和体外实验证实其通过PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，并揭示其调控肿瘤免疫微环境的关键作用。研究人员发现YEATS2可作为预测免疫治疗响应的血清标志物，为HCC精准诊疗提供新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管近年来诊疗技术有所进步，但患者的5年生存率仍不足20%。这种严峻形势主要源于两个关键问题：90%的HCC患者死于复发和转移，而现有靶向药物如索拉非尼的疗效有限且易产生耐药性。更棘手的是，缺乏能够早期诊断和预测治疗响应的可靠生物标志物。在此背景下，广州医科大学附属第二医院临床实验室的研究团队将目光投向了表观遗传调控的关键分子——含有YEATS结构域的蛋白2(YEATS2)。

既往研究表明，YEATS2作为组蛋白H3K27乙酰化(H3K27ac)的识别器，在非小细胞肺癌等多种肿瘤中发挥促癌作用。但在HCC中，YEATS2如何通过表观遗传机制调控肿瘤进展仍不清楚。这项发表在《Scientific Reports》的研究首次系统阐明了YEATS2在HCC中的多重生物学功能，发现其不仅通过PI3K/AKT信号通路促进肿瘤细胞增殖和转移，还能重塑肿瘤免疫微环境，更重要的是揭示了其作为预测PD-L1免疫治疗响应的血清标志物潜力。

研究人员采用多维度技术路线开展研究：通过TCGA和GEO数据库的生物信息学分析筛选乙酰化相关基因；收集临床样本进行免疫组化和ELISA检测；建立YEATS2过表达的HCCLM3细胞模型，运用Transwell、伤口愈合、3D球体侵袭等实验评估细胞功能；结合STRING数据库进行蛋白质互作网络分析；采用GSEA解析相关信号通路；并通过药物敏感性实验验证YEATS2对化疗耐药的影响。

YEATS2作为HCC诊断标志物
通过分析TCGA数据库中240个乙酰化相关基因，发现YEATS2在HCC组织中显著高表达。ROC曲线显示其诊断效能优于传统标志物甲胎蛋白(AFP)，血清ELISA和免疫组化结果验证了YEATS2在HCC患者组织和循环系统中的过表达特征。

YEATS2表达与临床病理特征
分析显示YEATS2表达与病理分期、肿瘤分级和AFP水平显著相关。值得注意的是，≤65岁患者中YEATS2表达更高，提示其可能与年龄相关的DNA修复效率下降有关。生存分析证实高表达YEATS2是预后不良的独立危险因素。

YEATS2促进HCC恶性表型
体外实验证实，过表达YEATS2的HCCLM3细胞表现出增强的增殖、迁移和侵袭能力。机制上，YEATS2通过上调波形蛋白(Vimentin)和下调E-钙黏蛋白(E-cadherin)诱导上皮-间质转化(EMT)，同时激活细胞周期相关通路如E2F靶基因和G2/M检查点。

YEATS2互作网络与功能富集
蛋白质互作分析发现WDR5是YEATS2的核心互作伙伴，二者可能协同调控IGF-1增强子的H3K4甲基化修饰。代谢通路分析显示YEATS2高表达与脂肪酸氧化抑制和异生物质代谢紊乱相关。

YEATS2调控肿瘤免疫微环境
多算法整合分析揭示YEATS2促进单核细胞浸润而抑制NK细胞和肥大细胞聚集。这种独特的免疫格局可能通过PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的增多和NK细胞杀伤功能的抑制，创造有利于肿瘤免疫逃逸的微环境。

YEATS2影响治疗响应
药物敏感性分析显示YEATS2高表达导致对索拉非尼和顺铂的耐药性，但增强了对PD-L1抑制剂的敏感性。临床数据验证了血清YEATS2水平与抗PD-L1治疗反应的正相关性，为免疫治疗患者筛选提供了潜在标志物。

这项研究的重要意义在于首次系统揭示了YEATS2在HCC中的多层面调控机制：表观遗传方面，它通过识别H3K27ac修饰激活致癌转录程序；肿瘤微环境方面，它重塑免疫细胞浸润格局；临床转化方面，其血清稳定性使其成为理想的非侵入性标志物。特别是发现YEATS2高表达患者对PD-L1抑制剂更敏感，这为难以从现有靶向治疗中获益的晚期HCC患者提供了新的治疗选择。未来研究可进一步探索靶向YEATS2-WDR5互作界面的小分子抑制剂，以及YEATS2指导下的个体化联合治疗策略。