雌激素受体α通过XIAP介导的泛素化降解调控SVCT2表达影响乳腺癌化疗敏感性的机制研究

本研究揭示了雌激素受体α(ERα)通过抑制XIAP介导的泛素化降解途径维持SVCT2蛋白稳定性，从而调控乳腺癌细胞对阿霉素敏感性的新机制。韩国东国大学团队发现ERα缺失会激活E3连接酶XIAP，导致维生素C转运体SVCT2通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而上调ABC转运体基因表达并诱导化疗耐药。该研究为ERα阳性乳腺癌的联合治疗策略提供了潜在靶点。

　　

乳腺癌治疗面临的关键挑战是激素受体阳性患者对化疗药物的获得性耐药。作为乳腺癌主要驱动因子，雌激素受体α(ERα)的调控网络仍有大量未知领域。近年研究发现，负责维生素C摄取的钠依赖性转运蛋白SVCT2在多种癌症中异常表达，但其与ERα的关联机制及其在化疗耐药中的作用尚不明确。韩国东国大学应用化学系Soon Young Jang领衔的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示了ERα-XIAP-SVCT2分子轴调控乳腺癌化疗敏感性的精细机制。

研究采用基因沉默、蛋白质稳定性分析、免疫共沉淀等技术，结合QuantSeq 3'mRNA测序和功能实验。通过乳腺癌细胞系(MCF7/T47D)模型，分析ERα与SVCT2的调控关系；利用泛素化实验验证XIAP对SVCT2的降解作用；采用细胞活力检测评估阿霉素敏感性变化。

ERα敲低导致SVCT2水平下降
实验显示ERα与SVCT2蛋白表达呈正相关，ERα敲除使SVCT2蛋白（而非mRNA）显著减少。免疫共沉淀证实两者存在直接相互作用，且ERα缺失加速SVCT2通过泛素-蛋白酶体途径降解。

ERα调控SVCT2转录活性
有趣的是，虽然ERα敲低降低SVCT2蛋白水平，却增强其启动子活性。机制研究表明ERα通过抑制转录阻遏物p53间接调控SVCT2转录，形成转录与翻译后调控的双重控制。

XIAP介导SVCT2降解
QuantSeq分析锁定XIAP为关键E3连接酶。ERα缺失上调XIAP表达，后者直接结合SVCT2并促进其泛素化。XIAP沉默可逆转ERα缺失导致的SVCT2降解，证实其在通路中的核心作用。

SVCT2减少诱导化疗耐药
功能实验表明，ERα或SVCT2敲低会削弱阿霉素的细胞毒性，并伴随ABCC1等药物外排泵表达升高。维生素C与阿霉素联用时的协同效应在ERα缺陷细胞中消失，提示SVCT2介导的维生素C摄取影响化疗敏感性。

ABC转运体基因表达调控
SVCT2缺失特异上调ABCA12、ABCC1等转运体基因，这些膜泵蛋白的过表达是临床化疗失败的常见原因。

该研究建立了ERα-XIAP-SVCT2-ABC转运体的级联调控网络：ERα通过抑制XIAP维持SVCT2稳定，SVCT2下调会激活ABC转运体介导的药物外排。这一发现不仅阐明营养转运与化疗响应的分子联系，更提出靶向XIAP或SVCT2可逆转ERα阳性乳腺癌耐药的新策略。研究为开发基于维生素C代谢的联合疗法提供了理论依据，对改善70%激素受体阳性乳腺癌患者的治疗预后具有重要临床意义。