人工卵母细胞激活技术(ICSI-AOA)对12-60月龄儿童神经发育安全性的多中心横断面研究

为解决人工卵母细胞激活(AOA)技术对儿童神经发育影响的争议，日本庆应义塾大学等机构联合开展了一项多中心横断面研究。通过日本版年龄与发育进程问卷(J-ASQ-3)评估158名ICSI-AOA与常规ICSI受孕儿童的神经发育状况，发现两组在沟通、运动、问题解决等五大领域无显著差异，证实AOA技术早期安全性。该研究为辅助生殖技术安全应用提供了重要循证依据。

　　

在辅助生殖技术领域，人工卵母细胞激活(AOA)技术为克服受精障碍带来了曙光，但这项通过化学钙离子载体(如A23187、ionomycin)模拟生理性Ca²⁺振荡的技术，始终笼罩着对后代神经发育影响的疑云。既往动物实验显示，异常钙信号可能导致DNA甲基化紊乱和基因表达改变，而人类胚胎研究也观察到AOA处理后印记基因(如H19、SNRPN)的异常甲基化模式。随着日本67.3%的生殖中心已常规应用AOA技术，其长期安全性评估成为迫在眉睫的科学命题。

庆应义塾大学医学院妇产科联合日本辅助生殖技术标准化研究所(JISART)下属8家机构，开展了一项开创性研究。团队采用多中心横断面设计，纳入158名12-60月龄儿童(ICSI-AOA组77例，常规ICSI组81例)，通过日本版年龄与发育进程问卷第3版(J-ASQ-3)系统评估五大神经发育领域。研究创新性地对比了不同AOA试剂(A23187与ionomycin)的影响，并严格控制了父母年龄、家庭收入等混杂因素。论文最终发表在《Scientific Reports》，为临床决策提供了关键证据。

研究团队主要采用三种关键技术：1) 多中心队列构建：从9家医疗机构收集标准化临床数据；2) 神经发育评估：采用具有文化适应性的J-ASQ-3量表，涵盖沟通、粗大运动、精细运动、问题解决和个人社交技能；3) 统计建模：通过完全校正模型分析组间差异，并采用Q-Q图验证P值分布。

研究结果
队列特征
两组在父母年龄、教育程度、家庭收入等基线特征上均衡可比。唯一显著差异是ICSI-AOA组父亲从事教师职业比例更高(9.2% vs 1.2%)。儿童特征分析显示，ICSI-AOA组低出生体重(<2,500g)比例略高(15.6% vs 6.2%)，但未达统计学显著性。

J-ASQ-3评估结果

横断面分析显示，所有年龄段(12-60个月)的五大发育领域评分均无组间差异。48个月时个人社交技能评分出现孤立性显著差异(校正后均值差=7.76, P=0.038)，但Q-Q图证实这属于随机变异。

AOA方案亚组分析

A23187(n=59)与ionomycin(n=15)两种激活方案在所有发育维度上均未显示显著差异，提示不同化学激活剂的神经发育安全性相当。

风险因素识别
发育延迟儿童的多因素分析显示，男性(OR=2.57)、无兄弟姐妹(OR=4.00)和高龄母亲(OR=1.10)是独立风险因素，而AOA暴露与此无显著关联。

这项具有里程碑意义的研究首次证实：在12-60个月的关键发育窗口期，ICSI-AOA受孕儿童的神经发育轨迹与常规ICSI儿童无本质差异。结果支持英国人类受精与胚胎学管理局(HFEA)将AOA移出"证据不足技术"名单的决策，也为日本保险覆盖该技术提供了科学依据。值得注意的是，研究同时揭示了社会环境因素(如兄弟姐妹互动)对发育的重要影响，这为COVID-19大流行背景下的儿童健康干预提供了新视角。尽管表观遗传学机制仍需长期追踪，但当前证据足以让临床医生在面对受精障碍夫妇时，更自信地推荐AOA这一救命技术。