强制气体对流冷冻技术在冻干小瓶均匀冷冻中的应用研究及其连续化生产潜力

本研究针对传统冻干过程中冷冻步骤存在的批次差异和连续化生产兼容性问题，开发了一种采用强制气体对流的悬浮小瓶冷冻系统。通过计算流体动力学(CFD)模拟优化设计，结合液氮温控技术，实现了±1°C的精确控温、30秒内同步诱导成核，以及0.05-1.0 g/min可调的固化速率。该系统使3 mL甘露醇溶液的冻干时间缩短至12小时，残留水分<2.5 wt%，为连续冻干工艺提供了关键技术支撑。

　　

在制药工业中，冻干技术(Lyophilization)是保持生物制品稳定性的关键工艺，但传统方法存在两个致命缺陷：批次间差异大导致产品质量不均一，以及难以适应新兴的连续化生产需求。更棘手的是，冷冻步骤虽然仅占全过程10%时间，却决定了后续干燥效率——冰晶的尺寸和分布直接影响干燥通道的形成，进而影响20-40小时干燥阶段的效率。现有技术如传导式冷冻存在温度不均问题，而旋转冷冻虽改善均匀性却无法控制成核过程，且增加界面应力风险。这些瓶颈严重制约着冻干工艺在连续化生产中的应用前景。

针对这一行业痛点，麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)机械工程系与化学工程系联合团队在《Journal of Pharmaceutical Innovation》发表创新研究。他们开发了一种基于强制气体对流的冷冻系统，通过精密的流体动力学设计和液氮温控技术，不仅实现了±0.5°C的冷冻均匀性，更创新性地利用热脉冲在30秒内诱导所有小瓶同步成核。该系统使3 mL 5 wt%甘露醇溶液的冻干时间压缩至12小时，残留水分低于2.5 wt%，且完全兼容连续化生产线要求，为制药工业提供了革命性的冷冻解决方案。

研究团队采用三个关键技术方法：1)通过COMSOL Multiphysics 5.6进行CFD模拟，优化腔室几何结构和气流参数；2)构建铝制循环系统，整合液氮注入和风扇驱动对流，实现-50°C至10°C精确温控；3)开发热脉冲成核技术，采用<-30°C气体瞬时刺激实现同步成核。实验使用10R小瓶装载3 mL甘露醇溶液，通过T型热电偶监测温度动态，并采用压力比测试法判定干燥终点。

【冷冻腔室设计与验证】模拟结果显示，限制出口高度至10 mm可使气流更均匀地通过小瓶阵列，将最慢小瓶的冷冻时间从32分钟缩短至25分钟。实际建造的铝制腔室配备C型循环管道和扩散器，实测气体流速达1 m/s，温度波动控制在±1°C内。如图1所示，优化后的六边形小瓶排列配合侧向气流，显著改善了温度均匀性。

【成核控制技术】创新的热脉冲技术通过在30秒内暴露于-45°C气体，使所有小瓶在15秒时间窗内完成成核，成核温度差异<1°C。如图12所示，该方法不依赖外部晶种，且成核起始于小瓶底部，排除了冰雾诱导的假说。光学观察(图13)证实该方法不改变小瓶整体温度，仅引发局部过冷。

【冷冻过程调控】拟合的对流换热系数显示小瓶间冷却速率差异达30%，但系统仍可实现0.05-1.0 g/min的固化速率调控。如图15所示，通过调节气体温度，可灵活选择5分钟快速固化或30分钟慢速固化方案。系统还支持传统1°C/min降温、快速淬火及复杂退火程序(图16)。

【冻干性能验证】采用-3°C预冷→-45°C脉冲成核→-3°C固化→-45°C淬火的简化方案，所得冻干蛋糕无坍塌迹象。如图17所示，压力比测试显示初级干燥仅需9小时，卡尔费休滴定证实残留水分<2.5 wt%，验证了冰晶结构的优越性。

这项研究突破了传统冻干的三大技术壁垒：1)通过强制对流替代传导传热，消除位置依赖性温度差异；2)首创热脉冲成核技术，实现亚秒级同步成核；3)模块化设计兼容连续生产。特别是将干燥时间压缩40%的突破，直接降低生产成本，而其±0.5°C的控温精度更是为热敏感生物制品提供了新选择。该技术已获FDA资助(FD006755-02)，其设计理念为下一代连续冻干设备树立了标杆，有望重塑生物制药的制造范式。