综述：抗体药物偶联物在肿瘤治疗中QT间期延长风险评估的经验启示

（编辑推荐）本综述系统探讨了抗体药物偶联物（ADCs）的QT间期延长风险评估策略，指出由于ADC有效载荷（payload）的低系统浓度特性，其临床致心律失常风险普遍较低。文章创新性提出应优化ICH E14指导原则下的传统评估模式，倡导将QTc（浓度校正QT）评估整合至早期临床试验中。

　　

抗体药物偶联物的心脏安全性挑战
作为连接单克隆抗体与细胞毒性药物的"生物导弹"，抗体药物偶联物（ADCs）已获得FDA批准14款（截至2025年3月）。这类药物虽提升了肿瘤靶向性，但QT间期延长可能诱发尖端扭转型室速（TdP）的风险仍需警惕。

传统评估的局限性
ICH E14指南要求的健康受试者QT研究在抗癌药领域面临伦理困境：一方面细胞毒性药物无法用于健康人群，另一方面癌症患者的合并用药会干扰评估。临床实践中多采用浓度-QTc分析作为替代方案。

ADC的独特优势
研究发现ADC的致心律失常风险显著低于传统化疗药物，这归因于：

1. 抗体介导的靶向递送使游离payload保持极低血药浓度
2. 临床观察中QT延长发生率<1%
3. 载体抗体的药代动力学特性降低心肌细胞暴露风险

创新评估策略
作者提出"fit-for-purpose"评估框架：

• 非临床阶段：hERG通道抑制实验结合计算机模型预测
• 临床阶段：在I/II期试验中嵌入密集ECG采样
• 采用群体药代动力学（PopPK）模型分析暴露-反应关系

该模式可节省约6个月的传统QT研究时间，同时保持评估敏感性。典型案例显示，某ADC药物通过早期试验的暴露-反应分析，直接豁免了III期专属QT研究。

未来发展方向
随着新型连接子（linker）和载荷（payload）技术的进步，建议：

1. 建立ADC特异性QT风险评估数据库
2. 开发基于人工智能的动态QT预测算法
3. 完善肿瘤患者心血管风险分层标准

这些进展将加速更多高效低毒的ADC药物问世，推动肿瘤精准治疗新时代的到来。