尼日利亚成人中COVID-19疫苗分次剂量接种的安全性与免疫原性：一项随机非劣效性试验

本研究针对COVID-19疫苗资源受限地区的供应难题，由尼日利亚医学研究所团队开展三盲随机对照试验，评估ChAdOx1、Ad26.COV2.S和BNT162b2疫苗分次剂量（1/2和1/4标准剂量）的免疫效果。结果显示分次剂量组血清转化率（GMFR≥2.5）与标准剂量相当（32.8% vs 32.7%），中和抗体应答≥2倍提升，且无严重不良事件，为资源有限地区扩展疫苗覆盖提供了实证依据。该研究首次在撒哈拉以南非洲验证了剂量节约策略的可行性，发表于《Scientific Reports》。

　　

在全球疫苗分配不均的背景下，撒哈拉以南非洲地区面临严峻的COVID-19疫苗短缺问题。尽管COVAX计划试图促进公平分配，但截至2021年底，高收入国家的疫苗接种率仍是低收入国家的十倍。这种"疫苗鸿沟"使得尼日利亚等人口大国难以实现群体免疫，亟需创新策略来突破供应瓶颈。剂量节约（fractional dosing）作为应对方案曾在黄热病疫情中成功应用，但COVID-19疫苗的分次接种效果尚未在非洲人群中得到验证。

尼日利亚医学研究所（Nigerian Institute of Medical Research）联合剑桥大学等机构开展了这项开创性研究。研究人员设计了三盲、多中心、随机非劣效性试验，在尼日利亚六个地理分区中的五个站点招募18-65岁成人，比较ChAdOx1（全量/半量/1/4量）、Ad26.COV2.S（全量/半量/1/4量）和BNT162b2（全量/半量）的免疫应答。研究主要终点设定为接种28天后抗刺突蛋白IgG几何平均倍数增长（GMFR）≥2.5的血清转化率，并通过假病毒中和试验等先进技术评估免疫应答质量。

研究团队采用三大关键技术方法：1）采用模块化随机分组和三级盲法设计，通过密封信封系统确保分配隐蔽性；2）使用ELISA和Luminex技术检测抗S蛋白IgG及中和抗体滴度，建立标准化样本运输链；3）构建携带Wu-1、BA.1、BA.2和XBB变异株S蛋白的慢病毒假病毒，定量评估交叉中和能力。研究纳入1894名基线血清阳性率达68%的参与者，最终540人完成主要终点分析。

安全性与免疫原性分析

在血清转化率方面，ChAdOx1疫苗全量、半量和1/4量组分别为30.7%、28.3%和34%，差异均未超过预设的20%非劣效界值。Ad26.COV2.S各组血清转化率（26.7%-32.4%）同样满足非劣效标准。虽然BNT162b2半量组（38.7%）较全量组（42.9%）差异为-4.2%（95%CI:-20.5-12.1），接近但未完全达到非劣效标准。值得注意的是，在基线血清阴性亚组中，三种疫苗均诱导出更强免疫应答，提示既往感染可能产生"天花板效应"。

中和抗体动态变化

假病毒中和试验显示，所有疫苗剂量均能显著提升抗体水平。BNT162b2全量和半量组对Wu-1毒株的中和滴度分别提升4.8倍和6.2倍；ChAdOx1各剂量组提升3.0-4.1倍；Ad26.COV2.S组提升2.1-3.6倍。加强接种后，中和滴度进一步增长1.7-5倍。尽管参与者普遍存在奥密克戎（BA.1）暴露史（94%），但对XBB变异株仍出现>10倍的中和逃逸，揭示疫苗对新兴变异株保护存在局限。

安全性特征

在929名接受随访的参与者中，仅9.1%报告不良事件，主要为注射部位疼痛（72.6%）、发热（18.3%）等轻度反应。所有疫苗剂量组的安全性特征相似，无严重不良事件报告，印证分次接种方案的耐受性优势。

这项研究为资源受限地区的疫苗策略提供了关键证据。虽然ChAdOx1已退出市场，但研究证实剂量节约策略在Ad26.COV2.S等疫苗中同样可行。在血清阳性率高达68%的群体中，分次接种能产生与标准剂量相当的免疫应答，且安全性良好。这一发现对应对未来疫情具有重要启示：当疫苗供应受限时，分次接种可作为应急方案快速扩大覆盖。研究同时揭示，在高度暴露人群中，自然感染与疫苗接种共同塑造的免疫印记（immunological imprinting）可能影响对变异株的应答模式，这为优化接种策略提供了新思路。该成果为WHO在流行病期间推荐剂量节约策略提供了非洲数据支持，对促进全球疫苗公平具有深远意义。