综述：细胞焦亡是肿瘤命运的刹车还是加速器？

这篇综述系统探讨了细胞焦亡(pyroptosis)在肿瘤治疗中的双重作用，详细阐述了其分子机制（涉及GSDM家族蛋白和caspase信号通路）、与炎症微环境的互作关系，以及纳米材料（如金属有机框架MOFs、纳米凝胶等）在靶向诱导肿瘤细胞焦亡中的应用前景，为开发新型抗肿瘤免疫疗法提供了重要理论依据。

　　

细胞焦亡：肿瘤免疫治疗的新引擎

Part 1: 细胞焦亡的历史与最新定义
源自希腊语"pyro"（火焰）和"ptosis"（坠落）的细胞焦亡，最初在1992年由Zychlinsky团队在志贺氏菌感染的巨噬细胞中发现。这种特殊的程序性细胞死亡方式具有独特的"气球样"形态特征：细胞肿胀、质膜孔洞形成（由gasdermin蛋白介导）和胞质气泡状突起，与凋亡保持膜完整性的特点形成鲜明对比。2018年细胞死亡命名委员会将其明确定义为依赖GSDM家族蛋白形成质膜孔的调节性细胞死亡形式。

Part 2: 细胞焦亡的激活通路
经典通路通过炎症小体（NLRP3/1、AIM2等）激活caspase-1，进而切割GSDMD释放其N端结构域形成质膜孔；非经典通路则由caspase-4/5/11直接识别细菌LPS触发。最新发现的替代通路更为多样：Granzyme A可切割GSDMB，caspase-8在缺氧条件下激活GSDMC，而化疗药物则通过caspase-3/GSDME轴将凋亡转化为焦亡。这些通路最终都导致IL-1β、IL-18等炎症因子释放，形成自我强化的炎症循环。

Part 3: 焦亡、炎症与肿瘤的三角关系
细胞焦亡是一把双刃剑：适度激活可招募CD8⁺ T细胞、NK细胞等免疫细胞，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"；但过度炎症反应可能通过HMGB1-PI3K/AKT等通路促进肿瘤发生。研究表明，十二指肠胃反流模型中USP50通过去泛素化ASC加速胆汁酸诱导的NLRP3炎症小体激活，释放的HMGB1正是通过上述机制促进胃癌发生。

Part 4: 焦亡在各类肿瘤中的调控作用
• 肺癌：GSDME通过增强顺铂敏感性介导抗肿瘤免疫细胞浸润
• 胃癌：GSDMB在癌组织广泛表达，其长末端重复序列启动子驱动转录激活
• 结肠癌：IL-17A通过ROS/NLRP3/caspase-4/GSDMD轴诱导线粒体功能障碍
• 卵巢癌：CBL0137通过ROS/BAX通路激活caspase-3/GSDME依赖性焦亡
• 胶质瘤：miRNA-214通过靶向caspase-1抑制细胞增殖迁移

Part 5: 纳米医学与焦亡的协同抗癌
前沿纳米平台展现出精准调控焦亡的独特优势：

• 铁铜共修饰空心碳纳米酶通过ROS-Tom20-Bax-caspase3-GSDME通路增强PD-1阻断疗效
• 负载Ce6和替拉扎明的ZIF-8纳米框架在酸性TME中触发NLRP3/caspase-1/GSDMD级联
• 谷胱甘肽响应型纳米凝胶（IMs）通过恢复GSDME表达使结肠癌细胞对顺铂增敏
• 共递送GSDME质粒和MnCO的纳米脂质体通过CO激活caspase-3诱导4T1细胞焦亡

结论与展望
尽管纳米载体系统已取得显著进展，仍面临肿瘤靶向性不足、保留能力有限等挑战。未来研究需要开发多靶点精准药物，优化递送系统时空控制（如pH/超声双响应纳米粒），结合免疫检查点抑制剂形成"焦亡诱导+免疫激活"的联合治疗方案，最终实现肿瘤治疗从"不可治愈"到"临床可控"的范式转变。