综述：基于Cereblon的PROTACs的合成、生物学评价及临床试验

这篇综述全面评述了基于Cereblon的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)研究进展，涵盖其结构功能、配体设计、合成策略及临床转化。文章系统分析了以沙利度胺衍生物（IMiDs）为核心的E3连接酶配体开发，详细阐述了三种经典合成路径（SNAr、酰化/烷基化、点击化学），并总结了针对癌症（如BRD4、FLT3-ITD）、神经退行性疾病等靶点的临床前及临床试验数据（如ARV-471、CC-94676）。特别强调了PROTACs通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)实现"事件驱动型"降解的优势，包括克服耐药突变（如BTKC481S）和靶向"不可成药"蛋白的能力。

　　

Cereblon的结构与功能

Cereblon作为CRL4^CRBN泛素连接酶复合物的底物识别组件，其Lon结构域可特异性结合IMiDs类药物（如沙利度胺、来那度胺）。晶体结构显示，IMiDs的戊二酰亚胺环嵌入Cereblon疏水口袋，与His³⁸⁰/Trp³⁸²形成氢键网络，而苯环溶剂暴露区域则为连接靶蛋白配体的 linker 提供修饰位点。

基于Pomalidomide的PROTACs

通过3-氟邻苯二甲酸酐的SNAr反应构建的PD-L1降解剂（化合物6-7）在HCC-827细胞中实现61%的D_max。创新性缺氧激活型PROTACs（如化合物59）通过(1-甲基-2-硝基咪唑)甲基保护基实现肿瘤微环境特异性激活，在低氧条件下IC₅₀达1.09μM。

非经典合成策略突破

点击化学构建的三唑类PROTACs（如化合物122）通过CuAAC反应实现模块化组装，降解GSK-3β并抑制谷氨酸毒性。固相合成技术将氨基甲基聚苯乙烯树脂与沙利度胺前体偶联，批量产生CDK4/ALK靶向降解剂，纯度>95%。

临床转化里程碑

ARV-471（ER降解剂）III期试验显示89%的D_max和38%临床获益率；而靶向BTK^C481S的NX-5948通过刚性哌啶连接子将DC₅₀优化至3.8nM，克服ibrutinib耐药。

未来挑战与机遇

尽管存在Cereblon表达异质性（MM患者中2-10%突变率）和MDR1外排泵介导的耐药问题，新型苯基戊二酰亚胺（PG）配体（如SJ995973）通过提高代谢稳定性，将BRD4降解效力推进至pM级。光控PROTACs（如含偶氮苯的118）通过顺反异构实现时空特异性降解，为精准治疗提供新范式。