综述：神经免疫轴在胃肠道癌症中的作用：从机制到治疗突破

这篇综述系统阐述了胃肠道（GI）癌症中神经-免疫-肿瘤的复杂互作网络，揭示了交感神经（SNS）、副交感神经（PSNS）、感觉神经元（如TRPV1+伤害感受器）和肠神经系统（ENS）通过神经递质（NE/ACh/CGRP/5-HT）调控肿瘤微环境（TME）免疫逃逸的关键机制，并探讨了β-受体阻滞剂、CGRP拮抗剂等神经调节策略联合免疫治疗的转化潜力。

　　

神经免疫轴：胃肠道癌症的新调控维度

胃肠道（GI）癌症的进展不仅受遗传突变驱动，更与独特的神经支配微环境密切相关。交感神经（SNS）通过去甲肾上腺素（NE）-β₂肾上腺素受体（β₂-AR）轴促进髓系抑制细胞（MDSC）积累并抑制CD8⁺ T细胞代谢，而副交感神经（PSNS）通过乙酰胆碱（ACh）-α9nAChR信号加速肿瘤转移。临床数据显示，高密度交感神经纤维与肝癌（HCC）不良预后显著相关，而迷走神经切断术在小鼠胃癌模型中可抑制Wnt通路激活。

伤害感受器的双刃剑作用

TRPV1⁺伤害感受器释放的降钙素基因相关肽（CGRP）通过RAMP1受体诱导CD8⁺ T细胞耗竭，在胰腺癌（PDAC）中还能抑制癌症相关成纤维细胞（CAF）产生IL-15，从而削弱自然杀伤（NK）细胞功能。有趣的是，低剂量P物质（SP）可通过NK-1R增强放疗敏感性，而高剂量SP则促进肿瘤细胞迁移——这种剂量依赖性效应为靶向治疗带来挑战。

肠神经系统的代谢调控

肠嗜铬细胞和肠神经元分泌的5-羟色胺（5-HT）通过5-HT受体（5-HTR）亚型差异调控：5-HTR2A促进巨噬细胞M1极化加剧结肠炎，而5-HTR4激动剂可刺激肠神经再生。血管活性肠肽（VIP）则通过VPAC1/2受体诱导调节性T细胞（Treg）扩增，在PDAC患者中与免疫检查点抑制剂（ICB）耐药相关。

治疗突破：从机制到临床转化

β-受体阻滞剂普萘洛尔可逆转应激诱导的MDSC免疫抑制，在黑色素瘤临床试验中使ICB客观缓解率提升至78%。靶向TRPV1⁺神经元的辣椒素局部制剂（8%）已进入FDA审批阶段，而CGRP受体拮抗剂（如rimegepant）在PDAC模型中将NK细胞浸润提升3倍。针对5-HT通路的SSRI类药物（如氟西汀）通过降低肿瘤内5-HT水平增强T细胞毒性，但需警惕其促炎作用的双相效应。

当前研究瓶颈在于神经亚型在肿瘤中的时空特异性差异，如迷走神经同时包含促癌（胆碱能纤维）和抑癌（感觉纤维）成分。未来需结合单细胞空间转录组（如Stereo-seq）和神经示踪技术（如Fluoro-Gold）解析神经-免疫互作的精确图谱，为个性化神经调节疗法提供依据。