基于分子动力学模拟与主动学习的广谱冠状病毒抑制剂高效发现策略

本研究针对冠状病毒药物筛选效率低下的难题，创新性地结合分子动力学(MD)模拟与主动学习算法，开发出靶向TMPRSS2蛋白酶的高效抑制剂筛选框架。研究人员通过构建靶点特异性评分系统(h-score)和受体构象集合，将实验验证化合物数量降至20个以下，成功发现纳摩尔级抑制剂BMS-262084(IC50=1.82 nM)，并在细胞实验中证实其对SARS-CoV-2变异株及多种冠状病毒的广谱抑制作用，为抗病毒药物开发提供新范式。

　　

在新冠疫情持续演变的背景下，冠状病毒的快速变异对传统药物研发模式提出严峻挑战。尤其当病毒刺突蛋白(Spike)发生突变时，针对病毒本身的药物往往面临失效风险。而宿主细胞蛋白酶TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2）作为冠状病毒入侵的关键"帮凶"，因其保守性成为理想的广谱抗病毒靶点。然而，传统药物筛选如同"大海捞针"，需要耗费大量资源进行实验验证，且虚拟筛选常因忽略蛋白质动态构象变化导致假阳性。

针对这一难题，德国柏林自由大学( Freie Universit?t Berlin )的研究团队在《Nature Communications》发表创新性研究。他们开创性地将分子动力学(MD)模拟与主动学习算法相结合，开发出革命性的药物筛选框架。该研究通过构建靶点特异性评分系统(h-score)和受体构象集合，仅需实验验证不到20个化合物，便成功发现强效TMPRSS2抑制剂BMS-262084，其半数抑制浓度(IC₅₀)达1.82纳摩尔，比现有药物卡莫司他(camostat)强3-8倍。更令人振奋的是，该抑制剂对SARS-CoV-2变异株(包括Delta和Omicron亚系)及多种人类冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E等)均展现出广谱抑制能力。

研究团队主要采用四项关键技术：1)基于20个MD生成的TMPRSS2构象建立受体集合；2)开发融合S1口袋溶剂可及表面积(ΔSASA)和催化距离的h-score评分系统；3)应用主动学习算法缩减145,000个化合物的筛选规模；4)结合假病毒中和实验和活病毒空斑试验进行多维度验证。

靶向特异性评分实现高效命中
研究设计的h-score系统通过量化抑制剂对S1口袋的遮蔽效果和催化距离，显著优于传统对接评分。在DrugBank库筛选中，仅需测试262个化合物便将已知抑制剂排名提升至前5.6位，较传统方法减少200倍实验量。

分子动力学提升预测准确性
通过100微秒MD模拟生成的受体构象集合，解决了单一结构 docking 的局限性。动态h-score使NCATS数据库化合物的分类灵敏度从0.5提升至0.88，且将已知抑制剂的排名相关性从0.2提高到1.0。

主动学习大幅降低计算成本
机器学习引导的主动学习策略将计算量减少29倍，仅需筛选1486.9小时的计算资源即可完成传统方法需99,140.7小时的任务。

BMS-262084的广谱抗病毒效应
该β-内酰胺抑制剂通过其胍丁烷基团与Asp435形成盐桥，经MD模拟证实存在三种结合状态。细胞实验显示，其对Delta和Omicron变异株的IC₅₀分别为8.66 nM和8.03 nM，且对MERS-CoV等冠状病毒保持2倍于卡莫司他的抑制效力。

这项研究的重要意义在于：1)建立了融合蛋白质动态与AI的药物筛选新范式；2)发现的BMS-262084具有治疗前列腺癌和呼吸道病毒病的双重潜力；3)开发的trypsin-domain评分系统可推广至近200种丝氨酸蛋白酶靶点。该成果不仅为抗击新冠疫情提供新武器，更开创了针对宿主因子的广谱抗病毒药物设计策略。