母体膳食乳化剂摄入通过改变子代早期肠道菌群及杯状细胞功能导致长期疾病易感性

本研究揭示了母体摄入常见膳食乳化剂(CMC和P80)会通过改变子代早期肠道菌群组成和功能，导致杯状细胞相关抗原通道(GAPs)提前关闭，进而增加子代成年后对结肠炎和代谢综合征的易感性。研究人员通过多组学分析和动物模型验证了这一跨代表观遗传机制，为理解早期菌群-宿主互作对终身健康的影响提供了新见解。

　　

在现代饮食中，食品添加剂无处不在，其中乳化剂作为改善食品质地和稳定性的重要成分被广泛使用。然而，越来越多的证据表明，膳食乳化剂可能通过改变肠道菌群组成而影响宿主健康。特别令人担忧的是，母体在孕期和哺乳期的环境暴露可能通过"微生物遗产"影响子代的长期健康。但目前对于母体摄入膳食乳化剂是否会产生跨代影响，以及其中的分子机制尚不清楚。

法国巴黎大学(Université de Paris)的研究团队在《Nature Communications》发表重要研究成果，首次揭示了母体摄入两种常见膳食乳化剂——羧甲基纤维素(CMC)和聚山梨酯80(P80)会通过改变子代早期肠道菌群，导致免疫系统发育异常，从而增加子代成年后对炎症性肠病和代谢紊乱的易感性。这一发现为理解早期生命阶段菌群-宿主互作对终身健康的影响提供了新视角。

研究人员采用多组学整合分析方法，结合精心设计的动物实验模型。首先建立母鼠乳化剂暴露模型，通过16S rRNA测序分析子代菌群变化；使用HEK-Blue报告系统检测粪便中生物活性鞭毛蛋白和LPS水平；通过荧光原位杂交(FISH)和免疫组化技术观察细菌定植和GAPs状态；采用RNA-seq分析结肠基因表达谱；并利用流式细胞术分析免疫细胞亚群。所有实验均设置交叉哺育组以区分母体直接效应和菌群介导效应。

研究结果显示，母体乳化剂摄入会显著改变子代早期肠道菌群。在生命早期(4周龄)，CMC和P80暴露组子代表现出菌群组成显著改变，包括含鞭毛菌的细菌家族丰度变化，同时粪便中生物活性鞭毛蛋白水平升高。这些变化伴随着细菌与上皮细胞距离缩短(菌群侵蚀现象)和结肠杯状细胞相关抗原通道(GAPs)数量减少。值得注意的是，通过交叉哺育实验证明这些早期菌群改变是后续表型的原因而非结果。

在功能层面上，乳化剂暴露组子代表现出明显的免疫发育异常。RNA-seq分析显示结肠中干扰素γ(IFN-γ)表达降低，同时肠系膜淋巴结中IL-1β表达增加。流式分析发现调节性T细胞(T_reg)，特别是RORγt⁺组织诱导型T_reg数量减少。这些免疫异常与观察到的GAPs提前关闭现象密切相关。

在表型验证实验中，成年后乳化剂暴露组子代表现出对代谢和炎症刺激的异常敏感。在高脂饮食诱导下，这些小鼠体重增加更显著，出现更严重的肝脏脂肪变性和纤维化，空腹血糖水平更高。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中，它们表现出更严重的肠道炎症和组织损伤。重要的是，这些异常表型可以通过早期使用EGFR抑制剂tyrphostin维持GAPs开放而完全预防。

机制研究表明，MyD88依赖的信号通路在这一跨代表观遗传现象中起关键作用。研究人员提出工作模型：母体乳化剂摄入→子代早期菌群改变(含鞭毛菌增加)→鞭毛蛋白-TLR5-MyD88信号激活→GAPs提前关闭→IFN-γ产生减少→免疫耐受建立缺陷→成年后炎症和代谢异常易感性增加。这一通路通过使用tyrphostin干预实验得到验证。

这项研究具有重要的科学意义和公共卫生价值。首次揭示了常见膳食乳化剂可通过菌群-GAPs-免疫轴产生跨代健康影响，为理解早期生命菌群编程对终身健康的作用提供了新机制。在应用层面，研究提示孕期和哺乳期女性可能需要特别关注乳化剂摄入，同时也为预防炎症性和代谢性疾病提供了新的干预靶点——通过调节早期生命阶段的GAPs开放状态来促进免疫耐受的适当建立。未来研究需要进一步阐明不同乳化剂的特异性效应，以及在人类群体中的相关性。