18S rRNA甲基转移酶DIMT-1通过调控生殖系选择性翻译影响寿命的机制研究

本研究揭示了18S rRNA N6-二甲基腺苷(m62A)甲基转移酶DIMT-1通过调控生殖系特异性翻译程序影响寿命的新机制。研究人员发现dimt-1缺失通过选择性翻译daf-9等长寿相关基因，激活DAF-12核受体通路，从而在生命后期延长线虫寿命。该发现为理解核糖体异质性在衰老中的作用提供了新视角。

　　

在探索衰老机制的长河中，科学家们逐渐认识到蛋白质稳态的破坏是衰老的重要特征。然而，作为蛋白质合成工厂的核糖体，其异质性如何影响衰老进程仍是一个待解之谜。近期发表在《Nature Communications》的研究中，来自哈佛医学院（Harvard Medical School）的Eric Lieberman Greer团队发现，18S rRNA甲基转移酶DIMT-1通过调控生殖系特异性翻译程序，在生命后期显著影响线虫寿命。

传统观点认为核糖体是均质的蛋白质合成机器，但近年研究发现核糖体RNA（rRNA）修饰可能赋予其选择性翻译特定mRNA的能力。研究团队首先通过靶向RNAi筛选发现，抑制dimt-1可使线虫寿命延长22-33%，并增强对UV和热应激的抵抗能力。这一现象引发关键问题：这种"长寿开关"何时启动？作用机制如何？

为回答这些问题，研究人员采用多组学联用策略：通过UHPLC-MS/MS技术绘制了年龄梯度中26S/18S rRNA修饰的动态变化图谱；利用组织特异性AID降解系统和TRAP-seq技术锁定生殖系为DIMT-1的关键作用位点；结合遗传学分析发现dimt-1的寿命延长效应依赖于DAF-16/FOXO和TOR信号通路。

dimt-1 rRNA甲基转移酶敲除延长寿命并增强应激抵抗
研究发现dimt-1敲除显著降低内质网应激标志物HSP-4表达，提高衣霉素耐受性。通过构建催化活性缺失突变体dimt-1(E79A)，证实其寿命调控依赖于m⁶₂A甲基化活性。

rRNA修饰呈现年龄依赖性动态变化
全生命周期rRNA修饰分析显示，2'-O-核糖甲基化随年龄增长而增加，但m⁶₂A在整体水平却下降。这种看似矛盾的现象提示可能存在组织特异性修饰模式。

DIMT-1通过DAF-16/FOXO和TOR通路调控寿命
遗传互作实验表明，dimt-1的寿命延长效应在daf-16和raga-1突变体中消失，且需要完整生殖系。组织特异性实验进一步锁定生殖系为关键作用部位。

DIMT-1影响生殖系特异性mRNA翻译
TRAP-seq分析发现dimt-1敲除导致1666个转录本核糖体结合增加，包括细胞解毒和脂肪酸代谢相关基因。特别值得注意的是，细胞色素P450酶daf-9的翻译效率显著降低，而daf-9/daf-12突变完全阻断了dimt-1的寿命延长效应。

DIMT-1在生命后期调控寿命
通过时序性AID降解实验发现，仅在生殖成熟期后（而非发育期）敲除dimt-1即可延长寿命，表明这是一个可塑性的衰老调控节点。

这项研究的重要意义在于：首次揭示rRNA甲基化修饰通过时空特异性调控翻译程序影响寿命的分子机制；发现生殖系在生命后期仍可通过DIMT-1介导的选择性翻译影响机体衰老；为理解核糖体异质性在衰老中的作用提供了直接证据。特别值得注意的是，与多数衰老调控因子不同，DIMT-1的作用窗口延续至生命中期，这为开发针对性抗衰老干预策略提供了新思路。

该研究的创新性还体现在方法学层面：将AID系统与组织特异性TRAP-seq结合，实现了时空精度的翻译组解析；建立的年龄梯度rRNA修饰图谱为表观转录组与衰老研究搭建了桥梁。未来研究可进一步探索：m⁶₂A修饰如何在单细胞水平动态变化？是否存在于其他模式生物的类似调控机制？这些问题的解答将深化我们对翻译调控与衰老关系的理解。