线粒体电子传递链靶向干预增强胶质母细胞瘤术后免疫原性的创新策略

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)术后复发难题，开发了一种基于线粒体电子传递链(ETC)靶向干预的免疫激活策略。研究人员设计合成蝴蝶形光敏剂B-TTPy，结合CHEK1基因沉默构建MEANING纳米系统，通过可降解水凝胶局部递送实现术后空腔治疗。该方案通过激活cGAS-STING通路显著增强肿瘤免疫原性，有效招募抗原呈递细胞(APCs)和细胞毒性T细胞，重塑免疫抑制微环境。研究成果为低免疫原性肿瘤治疗提供了新思路，发表于《Nature Communications》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗面临三大致命难题：手术难以完全切除的浸润性生长特性、对放化疗的固有抵抗性、以及独特的免疫抑制微环境。尽管标准治疗方案结合了手术切除与替莫唑胺化疗，但患者中位生存期仍不足15个月。更棘手的是，肿瘤干细胞样细胞的存在和低免疫原性特征，使得术后复发几乎成为必然。这种"冷肿瘤"特性导致免疫细胞浸润不足，现有免疫疗法收效甚微。面对这一临床困境，西北农林科技大学化学与药学院联合山东大学齐鲁医院神经外科的研究团队另辟蹊径，将目光投向肿瘤细胞的"能量工厂"——线粒体，开发出通过靶向干扰线粒体电子传递链(ETC)来激活抗肿瘤免疫的创新策略，相关成果发表在《Nature Communications》。

研究采用多学科交叉技术路线：1) 计算辅助设计合成具有蝴蝶形结构的线粒体靶向光敏剂B-TTPy；2) 单细胞转录组分析结合TCGA数据库挖掘确定CHEK1为协同靶点；3) 构建包载B-TTPy和si-CHEK1的MEANING纳米颗粒；4) 可注射GelMA水凝胶实现术后空腔局部缓释给药；5) 建立GL261-Luc原位肿瘤模型评估治疗效果；6) 流式细胞术和免疫荧光分析免疫细胞浸润情况。

"线粒体靶向光敏剂B-TTPy的合成与表征"部分显示，研究人员巧妙设计具有双三苯胺供体-噻吩π桥-吡啶盐受体的分子结构，通过增大分子扭曲度(26.6°二面角)促进系间窜跃(ISC)，使1O₂生成效率达到玫瑰红的1.5倍，O₂^-产生能力达NBS的5倍。理论计算证实其HOMO-1与LUMO轨道分离显著，ΔE_ST仅为0.29 eV，具有优异的光动力性能。

"CHEK1作为线粒体靶向治疗的协同靶点"部分通过生物信息学分析揭示，CHEK1在GBM恶性增殖区高表达，与CD133呈正相关，且高表达患者预后较差。单细胞测序显示CHEK1^high细胞富集SOX2、OLIG2等干细胞标志物，细胞周期分析表明其主要处于G2/M期，功能富集于DNA修复通路，这为联合靶向提供了理论依据。

"MEANING-水凝胶递送系统的设计与表征"展示了创新给药方案：Poloxamine 704/RADA16混合载体通过静电吸附装载药物，表面包裹抗CD133-scFv修饰的细胞膜，形成粒径约100 nm、电位-15 mV的均一颗粒。扫描电镜显示水凝胶具有疏松网状结构，流变学测试证实G'始终大于G"，体外降解实验显示8天内持续释放药物。

体外实验证实MEANING可诱导显著的线粒体损伤：透射电镜观察到线粒体肿胀变形，TMRE检测显示膜电位丧失，钙黄绿素实验证实线粒体膜通透性增加。机制上，B-TTPy光活化产生活性氧(ROS)，协同CHEK1沉默阻断ROS清除通路，导致SSBP1线粒体转位，ATP和HMGB1释放增加，激活cGAS-STING通路，促使CXCL10和IFN-β表达上调3-5倍。

在术后复发模型中，MEANING-水凝胶治疗组表现出显著优势：生物发光信号强度降低85%，40%小鼠获得长期生存，显著优于对照组(中位生存期28天)。免疫分析显示CD8⁺ T细胞浸润增加3.5倍，调节性T细胞(Tregs)减少50%，M1/M2型巨噬细胞比例提高9.3倍，MHC II⁺ DCs明显增加，细胞因子检测显示IFN-γ和TNF-α水平上升而TGF-β下降。裸鼠实验证实该疗效依赖于完整免疫系统。

这项研究开创性地将线粒体代谢干预与免疫激活相结合，解决了GBM治疗中三个关键问题：1) 通过局部水凝胶递送克服血脑屏障限制；2) 利用ETC破坏逆转肿瘤免疫原性不足；3) 协同CHEK1抑制阻断肿瘤细胞ROS清除机制。特别值得注意的是，该策略不依赖肿瘤突变负荷，为"冷肿瘤"免疫治疗提供了普适性方案。MEANING系统展现的时空可控特性，使其在临床转化中具有独特优势——既能精准杀伤残留肿瘤细胞，又能避免全身毒性。这种"代谢-免疫"双靶向理念，不仅为GBM治疗开辟新途径，更为其他低免疫原性实体瘤提供了可借鉴的研究范式。未来研究可进一步探索该策略与免疫检查点抑制剂的联用效果，以及在不同肿瘤类型中的适用性边界。