双特异性抗体工程突破：靶向HSV糖蛋白gD/gB的创新疗法为复发性生殖器疱疹提供长效保护

研究人员针对单纯疱疹病毒(HSV)终身感染难题，开发出同时靶向gD/gB糖蛋白的双特异性抗体，通过阻断细胞间传播(CCS)和规避gE/gl介导的免疫逃逸，在豚鼠模型中显著降低复发性生殖器疱疹病变。该研究为HSV治疗提供了长效解决方案，发表于《Cell Reports》。

　　

单纯疱疹病毒(HSV)引起的生殖器疱疹是全球重大公共卫生问题，现有抗病毒药物需每日服用且无法彻底阻断病毒传播。更棘手的是，HSV通过细胞间传播(CCS)逃逸中和抗体，并利用gE/gl复合物降解抗体Fc段，形成双重免疫逃逸机制。这些难题导致现有疗法对复发性疾病效果有限，亟需能同时阻断病毒传播和规避宿主免疫攻击的新型治疗策略。

Gilead Sciences, Inc.的研究团队通过羊驼免疫计划发现了一批能同时中和HSV并阻断CCS的纳米抗体(VHH)，并创新性地将其工程化为靶向gD/gB的双特异性抗体。研究发现，这种双靶点设计使抗病毒效力提升23-34倍，冷冻电镜(cryo-EM)结构解析揭示了其阻断病毒进入和传播的分子机制。更重要的是，在豚鼠复发性生殖器疱疹模型中，延迟给药仍能显著减少病变发生，为临床转化奠定基础。该突破性成果发表于《Cell Reports》。

研究采用三大关键技术：1)羊驼免疫与噬菌体展示筛选获得靶向gD/gB的VHH；2)冷冻电镜解析抗体-抗原复合物三维结构；3)建立豚鼠复发性生殖器疱疹模型评价疗效。通过表面等离子共振(SPR)和流式细胞术验证抗体特性，并采用ADCC实验评估效应功能。

研究结果
Identification of potent HSV-neutralizing and CCS-blocking camelid antibodies
通过羊驼免疫获得43个gB结合型和34个gD结合型VHH，其中12个抗gD和5个抗gD VHH能同时中和病毒并阻断CCS，效力比传统工具抗体提高4倍。竞争实验显示部分VHH识别全新表位。

Bispecific antibodies have increased potency over monospecific antibodies
构建的1+1和2+2双特异性抗体中，2+2格式的D7/C6抗体CCS阻断效力最强，比单抗组合效力高2倍。关键发现：仅当同时靶向gB/gD且两臂均具活性时才能获得增效。

Cryo-EM structures reveal unique CCS-blocking epitopes on gB and gD
冷冻电镜解析D7/C6和D7/D1复合物结构显示：D1-VHH结合gB冠区新型表位，C6-VHH靶向融合环，D7-VHH结合gD N端受体结合域。三表位在HSV-1/2中保守性>99%，解释其广谱抗病毒活性。

Bispecific antibodies reduce lesion occurrences in the guinea pig model of recurrent GH
在豚鼠模型中，双特异性抗体D7/D1和C6/D7使病变率降低至接近零，而传统单抗无效。血清药物浓度分析显示，双抗暴露量达体外EC₉₅值的61-89倍。

该研究首次证明双特异性抗体可有效控制HSV复发性疾病，其创新性体现在：1)发现CCS阻断型VHH的稀有表位；2)阐明双靶点协同增效的结构基础；3)突破性解决延迟给药的疗效难题。通过YTE突变减弱Fc-gE/gl结合的策略，既延长半衰期又保留部分ADCC功能，为临床开发提供重要参考。这项研究为开发预防HSV传播的长效疗法开辟新途径，有望改善全球数百万患者的生命质量。