外周感觉神经元CB1信号通路通过饮食依赖性调节能量平衡的机制研究

本研究针对肥胖这一全球性健康挑战，探索了外周感觉神经元中CB1受体信号通路如何通过饮食依赖性方式调控能量代谢。研究人员通过多组饮食干预实验，结合神经电生理和基因编辑技术，首次揭示CB1拮抗剂利莫那班通过内脏神经而非迷走神经介导的厌食效应，并证实外周CB1信号通过激活脂肪组织产热通路(UCP1)促进能量消耗。该发现为开发靶向外周CB1的减肥药物提供了新思路。

　　

随着全球肥胖人口突破6亿，高脂饮食(HF)与高碳水饮食(HC)导致的代谢紊乱成为重大公共卫生问题。内源性大麻素系统(ECS)通过CB1受体调控能量平衡，但外周CB1信号的具体机制尚不明确。美国爱荷华大学卡佛医学院(University of Iowa Carver College of Medicine)的研究团队在《iScience》发表的研究，首次揭示了外周感觉神经元CB1受体通过饮食依赖性方式调控脂肪产热和摄食行为的双通路机制。

研究采用多模态技术：建立三种饮食模型(RC常规饮食/HC高碳水/HF高脂)；通过神经电生理记录内脏与迷走神经活性；利用Nav1.8Cre特异性敲除感觉神经元CB1；结合红外热成像和UCP1免疫荧光分析脂肪产热。

Differential diet-dependent effect of rimonabant
研究发现CB1拮抗剂利莫那班(Rim)在所有饮食组均诱导体重下降，但仅HF组出现显著摄食减少。BAT(棕色脂肪组织)产热标志物UCP1在所有组均上调，而vWAT(内脏白色脂肪)产热仅见于HF/HC组。红外热成像证实BAT区域温度普遍升高，vWAT温度变化具有饮食选择性。

CB1 localizes to gut sensory neurons
免疫荧光显示CB1与感觉神经标记物CGRP在肠神经节共定位，且与Nav1.8⁺神经元在腹腔神经节、背根神经节高度共表达。电生理实验证实CB1调节剂选择性改变内脏传入神经活性：AEA(激动剂)增加30-60分钟放电频率，Rim则显著抑制活性。

Afferent denervation attenuates Rim effects
选择性内脏传入神经切除消除了Rim的厌食效应，而迷走神经切除无此作用。Nav1.8Cre/CB1flox/flox小鼠实验表明，感觉神经元CB1缺失会减弱外周限制性拮抗剂JD5037的代谢效应，但保留Rim对vWAT产热的调控。

该研究确立了外周CB1信号通过"内脏神经-脂肪产热"与"感觉神经元-摄食抑制"双通路调控能量平衡的机制。特别重要的是，发现CB1拮抗剂的代谢效应具有饮食依赖性：HF饮食通过增强vWAT产热和摄食抑制产生协同减重效果。这为开发靶向外周CB1的减肥药物提供了理论依据，同时提示个性化饮食干预可能优化治疗效果。研究还揭示了内脏感觉神经在能量调控中的主导作用，为代谢疾病的神经调控研究开辟了新方向。