母乳寡糖2'-岩藻糖基乳糖通过调节老年人群肠道菌群改善代谢与认知功能的随机对照试验研究

本研究针对衰老相关免疫失调问题，通过6周随机对照试验首次证实母乳寡糖2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)可显著增加老年人肠道双歧杆菌(Bifidobacterium)丰度，提升HDL胆固醇(23.6%)、胰岛素和FGF21水平，且菌群"响应者"表现出更好的视觉记忆能力，为通过HMOs调控菌群促进健康衰老提供了新策略。

　　

随着全球老龄化加剧，衰老相关的免疫功能障碍已成为重大公共卫生问题。这种被称为"免疫衰老"的现象不仅导致慢性炎症状态，还与动脉粥样硬化、癌症和神经退行性疾病的发生密切相关。在众多影响因素中，肠道菌群及其代谢产物的变化被认为是连接衰老与系统性炎症的关键桥梁。然而，如何通过安全有效的营养干预手段调节老年人群的肠道菌群，进而改善其代谢和免疫功能，仍是当前研究的难点。

斯坦福大学医学院微生物与免疫学系(Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine)的研究团队将目光投向了人类母乳中含量第三的营养成分——母乳寡糖(HMOs)。这类特殊碳水化合物虽不能被人体直接吸收，却是婴儿肠道中双歧杆菌(Bifidobacterium)等有益菌的专属"食物"。既往研究表明，HMOs不仅能塑造婴儿肠道菌群，还具有免疫调节和促进认知发育等多重功效。但一个悬而未决的问题是：这些"婴儿食品"是否也能为老年人的健康带来益处？

为此，研究人员设计了名为RAMP(Rejuvenating the Aging Microbiota with Prebiotics)的随机对照试验。该研究招募了89名健康老年人(平均年龄67.3岁)，随机分为高剂量2'-FL组(5g/天)、低剂量2'-FL组(1g/天)和安慰剂组，进行为期6周的干预。通过多组学分析手段，系统评估了这种母乳寡糖对老年人群肠道菌群、代谢指标和免疫功能的影响。研究成果发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。

研究主要采用以下关键技术方法：(1)16S rRNA和宏基因组测序分析肠道菌群组成和功能；(2)靶向代谢组学检测血浆、尿液中的2'-FL及粪便短链脂肪酸(SCFAs)和胆汁酸；(3)Olink炎症因子芯片分析92种血清细胞因子；(4)磷酸化流式细胞术检测PBMCs中STAT信号通路活性；(5)剑桥神经心理学测试(CANTAB)评估认知功能。

2'-FL的代谢特征
研究首先证实2'-FL能够被老年人吸收并进入循环系统。在高剂量组中，62%受试者的血浆和90.4%受试者的尿液中检测到2'-FL，浓度显著高于安慰剂组(p=0.003和p=9.6×10^-4)。有趣的是，血浆与尿液中的2'-FL浓度呈强相关(r=0.729)，提示其可能通过肠-血屏障转运。

菌群特异性响应
16S测序显示，高剂量2'-FL在第3周时显著增加双歧杆菌相对丰度(9.7% vs 安慰剂组3.5%，p=0.0016)，其中以B. adolescentis和B. pseudocatenulatum两种菌种为主。宏基因组分析发现，这些菌株可能通过交叉喂养机制利用2'-FL。值得注意的是，干预停止后菌群恢复至基线水平，体现了生态系统的弹性。

代谢与激素变化
尽管预设的主要终点细胞因子响应评分(CRS)未达显著差异，但高剂量组出现了一系列有益的代谢改变：HDL胆固醇升高6.0%(p<0.05)，空腹胰岛素增加23.6%(p<0.01)，肝脏激素FGF₂₁水平上升(p=0.047)。这些变化与脂代谢改善标志物辛酰基肉碱(octanoylcarnitine)的降低相吻合。

响应者表型分析
根据双歧杆菌增长幅度将受试者分为"响应者"(n=30)和"非响应者"(n=29)。响应者基线时更可能携带双歧杆菌(93.3% vs 58.6%，p=0.0046)，且血浆2'-FL浓度更高(p=0.038)。多组学分析揭示，响应者血清中24种细胞因子(如SIRT2)和5种代谢物(如谷氨酸、牛磺酸)显著富集，提示系统性免疫代谢重编程。

认知功能改善
在剑桥神经心理学测试中，响应者在配对联想学习(PAL)测试(评估视觉记忆)中表现显著优于非响应者(p=0.016)，这与婴儿研究中2'-FL促进认知发育的结果相呼应，为HMOs的神经保护作用提供了新证据。

这项研究首次证实，人类母乳中的2'-岩藻糖基乳糖能够安全有效地调节老年人肠道菌群，特别是促进双歧杆菌的增殖。通过多组学分析，研究人员揭示了2'-FL"一石多鸟"的作用机制：既可作为益生元特异性富集有益菌，又能直接进入循环系统调节宿主代谢。尤为重要的是，菌群响应者表现出更显著的代谢改善和认知功能提升，这为开发基于HMOs的个性化老年健康干预策略提供了科学依据。

研究的临床意义在于：(1)拓展了HMOs的应用场景，证明这类"婴儿营养因子"在成人健康领域同样具有价值；(2)揭示了FGF₂₁-HDL-胰岛素轴可能是菌群影响宿主代谢的新通路；(3)为缓解免疫衰老相关认知衰退提供了潜在干预靶点。未来研究可进一步探索不同HMOs组合、更长干预周期以及在代谢性疾病患者中的应用效果。

这项由斯坦福大学团队完成的研究，不仅为理解饮食-菌群-宿主互作提供了新视角，更开创性地将母婴营养学成果转化应用于健康老龄化领域，体现了"生命全周期营养"的创新理念。随着HMOs规模化生产技术的成熟，这种源自母乳的功能性成分有望成为促进健康衰老的新型营养干预手段。