综述：增强过继性细胞疗法：神经肿瘤学中免疫细胞放射防护的未来策略

这篇综述探讨了过继性细胞疗法（ACT）在脑肿瘤治疗中的挑战与机遇，重点分析了如何通过极端环境生物（如缓步动物）衍生的分子（如Dsup蛋白）增强免疫细胞（如CAR-T细胞）的放射抗性，从而优化ACT与放疗（RT）的协同效应。作者系统梳理了免疫细胞类型（T/NK/γδT细胞等）的放射敏感性差异，提出了整合放射防护策略的临床转化路径，为神经肿瘤联合治疗提供了创新思路。

　　

增强过继性细胞疗法：免疫细胞放射防护的新策略

背景与挑战

过继性细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤中展现出显著疗效，但在脑肿瘤治疗中仍面临多重障碍。脑肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制特性，表现为抗原呈递缺失、T细胞浸润不足及肿瘤异质性。尽管靶向EGFRvIII和IL13Rα2的双特异性CAR-T疗法在胶质母细胞瘤中观察到部分缓解，但神经毒性和复发问题突出。放疗（RT）作为标准治疗手段，虽能通过释放肿瘤抗原和上调MHC分子增强免疫应答，却会同时杀伤对放射敏感的ACT细胞——这一矛盾成为联合治疗的核心瓶颈。

免疫细胞的放射敏感性图谱

不同免疫效应细胞对辐射的耐受性存在显著差异（图2）：

• T细胞：CD4⁺/CD8⁺ T细胞的D₁₀值仅约3 Gy，低于常规放疗单次剂量（1.8-2 Gy）。亚致死剂量（<2 Gy）可激活T细胞，但高剂量导致凋亡和PD-1表达上调。
• NK细胞：相对放射抵抗，在中等剂量（≤8 Gy）下仍保持细胞毒性，其抗肿瘤活性通过NKG2D配体（如MICA/B）的上调进一步增强。
• γδ T细胞：凭借MHC非依赖性识别机制，对辐射耐受性较强，尤其在低突变负荷的儿科脑肿瘤中潜力显著。

极端环境生物的启示

缓步动物（Tardigrade）等极端环境生物能在>5000 Gy辐射下存活，其关键分子机制为：

1. Dsup蛋白：与核小体结合，减少羟基自由基导致的DNA双链断裂（DSB），人类细胞转染后增殖不受影响。
2. TRID1蛋白：通过液-液相分离招募DNA修复蛋白至损伤位点。
3. 微生物SASP蛋白：直接包裹DNA形成物理屏障。
   这些特性为工程化改造CAR-T细胞提供了新工具（图1c）。

临床转化路径

放疗方案优化：

• 分次放疗：1.8-2 Gy/次的常规分割可平衡免疫激活与细胞保护，而大分割放疗（如SRS 20 Gy/次）可能需在ACT输注前使用以"预热"TME。
• FLASH放疗：超高速率（>40 Gy/s）照射可保留正常脑组织功能，在弥漫性中线胶质瘤模型中已观察到CD4⁺ T细胞浸润增加。

递送策略：

• 脑脊液内注射（如Ommaya储液囊）可突破血脑屏障，但需警惕神经毒性风险。
• 体内CAR递送系统（如靶向慢病毒）可简化制备流程，实现放射防护基因与治疗基因的共表达（图7）。

安全与挑战

放射防护可能干扰细胞凋亡监控，需引入"自杀基因"（如caspase 9）控制异常增殖。极端环境生物蛋白的免疫原性、与化疗（如替莫唑胺）的交互作用以及长期致瘤风险仍需系统评估。

未来方向

建立高通量筛选平台（图6），结合计算模型预测最佳基因组合；开展序贯治疗临床试验（图9），探索放疗与ACT的时间窗；延伸至非肿瘤领域（如造血干细胞移植），缩短移植后免疫重建周期。

通过融合极端环境生物学与免疫肿瘤学，这一策略有望突破脑肿瘤治疗的免疫抵抗壁垒，为实体瘤联合治疗开辟新范式。