致癌性KRAS信号传导的蛋白质组学解析：靶点、通路与细胞效应的全景图谱

KRAS突变是癌症中最常见的遗传变异之一，来自国际研究团队通过蛋白质组学技术，系统分析了KRAS G12C/D突变型胰腺癌和肺癌细胞系中KRAS信号网络的动态变化。研究发现MEK/ERK通路是KRAS致癌信号的核心介质，细胞周期退出而非蛋白组重塑是KRAS抑制后的主要表型，该研究为克服KRAS抑制剂耐药提供了新的组合治疗策略。

　　

这项研究深入探索了癌症中频繁突变的小G蛋白KRAS的致癌机制。科学家们采用前沿的蛋白质组学技术，对携带KRAS G12C和G12D突变的胰腺癌和肺癌细胞展开系统分析。通过使用靶向突变KRAS、上游调控因子SHP2/SOS1以及下游效应分子MEK/ERK的特异性抑制剂，研究团队绘制出KRAS信号网络的动态变化图谱。

令人惊讶的是，在所有测试的细胞系中，自主活化的致癌KRAS主要通过MEK-ERK激酶级联反应传递信号。通过比较短期和长期药物处理后的磷酸化蛋白质组，研究人员捕捉到KRAS-MEK-ERK信号轴被抑制的时序特征。有趣的是，当细胞进入静止状态时，并未出现大规模的蛋白质组重构，而是伴随着广泛的蛋白质磷酸化和泛素化修饰变化。

这些发现不仅揭示了KRAS致癌信号的核心特征和细胞类型特异性网络，还意外发现细胞周期退出是细胞逃避KRAS抑制诱导死亡的关键机制。该研究将众多新蛋白分子纳入KRAS功能背景，为开发克服KRAS抑制剂耐药的联合治疗方案提供了重要线索。