从转座酶到重组酶：RAG1/2如何进化出精确调控V(D)J重组的分子机制

来自国际研究团队通过冷冻电镜技术解析了RAG1/2信号末端复合体(SEC)的两种关键结构——SEC-0和SEC-PHD。研究发现核心RAG2通过"弹簧加载"机制稳定RSS切割状态促进顺序性DNA切割，而非核心PHD和酸性铰链(AH)结构域则抑制转座活性。该研究阐明了RAG1/2在增强V(D)J重组同时抑制转座的双重调控机制。

　　

在生命演化的精妙剧本中，重组激活基因RAG1/2这对黄金搭档上演了一场华丽的分子变身记。这项研究通过冷冻电镜(cryo-EM)技术，以2.95?的高分辨率捕捉到了RAG1/2与切割后重组信号序列(RSS)形成的信号末端复合体(SEC)的两种关键状态。

SEC-0结构展现了一个封闭的产品状态，揭示了核心RAG2通过"弹簧加载"(spring-loaded)机制稳定RSS切割位点的精妙设计。就像被压缩的弹簧突然释放，这种从开放到封闭的构象变化驱动了顺序性DNA切割过程。而SEC-PHD结构则解密了RAG2非核心区域——植物同源结构域(PHD)和酸性铰链(AH)的调控奥秘，这些在原始转座酶ProtoRAG中缺失的结构元件，如同分子刹车般抑制了转座所需的靶DNA结合能力。

有趣的是，虽然组蛋白H3K4me3修饰能招募RAG1/2到RSS位点，却不会影响其对V、D或J基因片段的结合。更令人惊叹的是，被抑制的转座活性竟能被H3K4me3肽段重新激活——这些肽段就像钥匙般解除了PHD的抑制锁。不过在真实细胞环境中，要实现这种激活需要两个核小体以近乎180°的极端弯曲角度夹住靶DNA，这种几何排列在生理条件下几乎不可能自然发生。

这些发现不仅描绘了RAG1/2从古老转座酶进化而来的分子轨迹，更揭示了免疫系统如何通过精密的分子调控，在确保V(D)J重组顺利进行的同时，严防死守避免危险的转座事件发生。这种平衡艺术为理解适应性免疫系统的演化提供了关键线索。