烯烃远程不对称双官能团化的统一平台：基于乙烯基环丙烷的镍/光氧化还原双催化策略

研究人员针对烯烃远程不对称双官能团化这一合成化学难题，开发了镍/光氧化还原双催化系统，实现了乙烯基环丙烷(VCP)的1,5-碳磺酰化和1,5-双碳官能团化。该研究通过自由基加成/C-C键断裂/交叉偶联级联反应，以高达99:1对映体比例(e.r.)构建远端立体中心，为复杂分子合成提供了通用平台。

　　

在合成化学领域，烯烃作为丰富易得的原料，长期以来被视为构建碳碳键和碳杂原子键的重要平台。然而，如何在烯烃远端碳原子上同时引入两个官能团并精确控制立体构型，一直是化学家们面临的重大挑战。传统方法往往受限于反应条件苛刻、区域选择性差或对映选择性低等问题，特别是对于非活化烯烃的远程不对称转化更是鲜有报道。

苏黎世大学(University of Zurich)的Xiaoyong Du、Marc E. Lennon、Georgia Kriticou和Cristina Nevado团队在《Nature Communications》发表的研究中，提出了一个突破性解决方案。他们利用乙烯基环丙烷(VCP)独特的环张力驱动特性，开发了镍/光氧化还原双催化系统，成功实现了烯烃的远程不对称1,5-双官能团化。这一创新工作不仅解决了立体控制难题，还通过55个实例展示了广泛的底物适用性，为复杂分子构建提供了新思路。

研究团队主要采用了三项关键技术：(1)镍/光氧化还原双催化体系协同激活反应物；(2)手性双咪唑啉(BiIM)配体控制立体选择性；(3)自由基时钟策略追踪乙烯基环丙烷的开环过程。通过15-crown-5和B₂Pin₂等添加剂优化反应效率，利用HPLC手性柱分析对映体比例(e.r.)，并通过X射线衍射确定绝对构型。

结果部分

反应条件优化

以叔丁基2-乙烯基环丙烷-1-羧酸酯(VCP1)为模型底物，通过系统筛选发现N-3,5-二叔丁基苯基修饰的BiIM配体L2与NiBr₂·DME组合效果最佳。关键突破在于使用预配位的L2·NiBr₂催化剂，将1,5-碳磺酰化产物1的产率提升至70%，e.r.值达95:5。对于1,5-双碳官能团化，Ir[dF(CF₃)ppy]₂(bpy)PF₆光催化剂在THF中表现出色，获得62%产率和93:7 e.r.。

底物范围

研究展示了惊人的底物普适性：

• 芳基溴化物：耐受酯基(1)、氰基(3)、三氟甲基(37)等官能团，甚至兼容氯代芳烃(10,11)的化学选择性转化
• 杂环体系：二氢异苯并呋喃(13)、喹啉(15)等杂环均能顺利参与反应
• 空间位阻底物：1,1-二取代烯烃(23,24)和三级环丙烷(25,26)均获良好结果
• 复杂分子：雌酮(56)、胆固醇(59,60)等天然产物衍生物实现后期官能团化

合成应用

通过产物衍生化验证了方法价值：(1)Pd/C氢化保持立体构型(65,66)；(2)TFA脱保护后酯化获得甲基酯(67,68)；(3)氨基化反应构建非天然氨基酸(69,70)。X射线单晶衍射确认(R,E)-60的绝对构型，为机理研究提供结构基础。

机理研究

关键发现包括：(1)手性控制完全依赖镍催化剂(图5a)；(2)TEMPO捕获实验证实自由基中间体存在(71)；(3)线性效应表明1:1镍配体结合模式(图5c)；(4)Ni(I)物种参与催化循环(72)。提出的机理涉及：光催化产生R·自由基→加成VCP引发开环→Ni(0)捕获烷基自由基形成Ni(I)→氧化加成芳基溴化物生成Ni(III)→还原消除得产物。

结论与意义

这项研究建立了烯烃远程不对称双官能团化的通用平台，其创新性体现在三个方面：首先，通过巧妙设计镍/光氧化还原双催化体系，解决了开壳中间体的立体控制难题；其次，利用乙烯基环丙烷的固有环张力驱动远端官能团化，实现了传统方法难以达到的1,5-选择性；最后，方法兼具原子经济性和步骤简洁性，55个实例的平均产率达60%以上，最高e.r.值达99:1。

该工作的科学价值不仅在于开发了新的合成方法学，更在于揭示了镍催化中Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)循环与自由基过程的协同机制。正如作者指出，这一策略将"激发后续研究"，为复杂天然产物合成和药物分子修饰提供了有力工具。特别是对含三级碳立体中心的构建展示出独特优势，弥补了现有方法在空间位阻底物转化中的不足。

技术层面，研究团队开发的预配位催化剂策略和15-crown-5添加剂体系具有普适参考价值。未来或可拓展至其他张力环体系(如环丁烷)的远程官能团化，甚至实现更远距离(如1,6或1,7)的选择性控制。从应用角度看，该方法已成功用于生物活性分子(如L-苯丙氨酸衍生物)的模块化合成，显示出在药物化学中的潜在价值。

这项研究标志着不对称催化领域的重要进展，其将光氧化还原催化和镍催化创造性结合的思路，为发展其他挑战性转化提供了范式。正如文中所强调的"统一平台"概念所示，该工作超越了传统反应类型的界限，为合成化学家提供了更灵活高效的分子构建工具。