造血干细胞移植后免疫重建对人类皮肤微生物组的恢复作用及机制研究

本研究针对DOCK8缺陷患者皮肤微生物组失衡问题，通过590例宏基因组和534例16S测序分析，揭示了HSCT介导的免疫重建可显著清除致癌HPV等真核病毒，降低金黄色葡萄球菌(S. aureus)丰度，恢复皮肤微生态平衡。该发现为免疫缺陷相关皮肤病变治疗提供了新靶点，发表于《Cell Host & Microbe》。

　　

皮肤作为人体最大的免疫器官，其表面栖息着复杂的微生物群落，与宿主免疫系统形成动态平衡。然而，在DOCK8缺陷这种罕见的先天性免疫错误(IEI)患者中，免疫系统功能紊乱导致皮肤微生物组严重失衡，表现为顽固性病毒疣、严重湿疹和传染性软疣等皮肤病变。这些患者皮肤中异常增殖的致癌性人乳头瘤病毒(HPV)和多瘤病毒(HPyV)不仅造成皮肤损伤，更可能诱发恶性肿瘤，其5年生存率不足40%。如何通过治疗干预恢复这类患者的皮肤微生态平衡，成为临床面临的重大挑战。

美国国立卫生研究院(NIH)下属国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(NIAMS)的You Che等研究人员在《Cell Host & Microbe》发表重要研究成果。该团队通过对24例接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的DOCK8缺陷患者进行长达2年的追踪研究，系统揭示了免疫重建对皮肤微生物组的修复机制。研究采用多组学技术，包括8个皮肤部位的纵向采样、高通量测序和生物信息学分析，建立了首个DOCK8缺陷特异的微生物基因组数据库。

关键技术方法包括：1)从24例患者8个皮肤部位采集590份样本进行宏基因组测序和534份样本进行16S rRNA测序；2)构建包含219个细菌和8个真菌的高质量基因组数据库；3)采用VirSorter2等工具鉴定7,099个病毒OTUs；4)运用随机森林模型分析病毒特征谱；5)通过线性混合效应模型评估微生物与湿疹严重程度(SCORAD)的关联。

研究结果首先通过"Extensive viral diversity in DOCK8-deficient patients"揭示：DOCK8缺陷患者皮肤中存在异常丰富的真核病毒，相对丰度高达67.6%(健康人仅0.04%)，包括331种HPV和14种HPyV，其中28种为潜在新HPV型别。免疫重建后12个月，真核病毒DNA从79.7%骤降至4.9%(p<0.01)，致癌HPV16被完全清除。

"Immune reconstitution drives clearance of predominant viruses"部分显示：HSCT后免疫抑制阶段(1-3个月)病毒载量短暂升高3.5-17.6倍，但停药12个月后病毒载量降低87.4倍。患者个体特异性病毒组成中，仅36%的原有病毒在免疫重建后仍可检测到，且丰度显著降低(从77.5%降至1.5%)。

"Immune reconstitution shapes viral signatures"发现：随机森林模型鉴定出12种DOCK8缺陷特征病毒(AUC=0.95)，包括MW多瘤病毒和HPV195等。一例曾患HPV16相关外阴癌的患者，在免疫重建24个月后完全清除了该致癌病毒。

"Post-HSCT microbiome stability"部分证实：微生物组在免疫重建12-24个月后趋于稳定，但与供体差异显著(p<0.001)。痤疮丙酸杆菌(C. acnes)菌株80%可长期定植，而金黄色葡萄球菌(S. aureus)丰度降低34.4倍，与湿疹评分(SCORAD)改善显著相关。

这项研究首次系统阐明了HSCT通过重建免疫系统恢复皮肤微生物平衡的动态过程，具有重要临床价值：1)证实免疫重建可清除致癌病毒，降低DOCK8缺陷患者的肿瘤风险；2)揭示微生物组恢复与湿疹改善的关联机制；3)建立的DOCK8缺陷特