抗体介导的TGF-β1激活：靶向有害T细胞活性疾病治疗的新策略

本研究针对Treg细胞免疫抑制不足导致的自身免疫和移植物抗宿主病(GvHD)等疾病，开发了能特异性激活膜结合型TGF-β1的单克隆抗体。通过结构生物学和功能实验证实，这些抗体通过交联GARP:TGF-β1复合物触发构象变化释放活性TGF-β1，在小鼠GvHD模型中显著改善症状并提高生存率，为免疫调节治疗提供了新思路。

　　

在免疫系统的精密调控网络中，转化生长因子β₁(TGF-β₁)扮演着双重角色——既是强大的免疫抑制剂，又是组织纤维化的推手。这种多功能细胞因子以潜伏态(LAP-TGF-β₁)形式分泌，需要特定激活机制才能释放其生物活性。调节性T细胞(Treg)通过表面蛋白GARP锚定潜伏态TGF-β₁，在免疫耐受维持中起关键作用。然而，当Treg功能不足时，会导致移植物抗宿主病(GvHD)和多种自身免疫疾病，现有疗法往往难以精准调控这一通路。

比利时鲁汶大学de Duve研究所的Fanny Lambert等研究人员在《Cell Reports》发表创新研究，开发出能特异性激活膜结合型TGF-β₁的单克隆抗体。这些抗体通过独特机制增强而非阻断TGF-β₁的免疫抑制功能，为治疗Treg控制不足的免疫性疾病提供了新策略。研究采用冷冻电镜解析抗体-抗原复合物结构，建立报告基因筛选系统评估抗体活性，并通过小鼠GvHD模型验证治疗效果。

抗体特性与作用机制
通过筛选134株抗体获得14株能激活TGF-β₁的抗体，表位定位显示它们均结合于LAP二聚化界面附近的关键环区。冷冻电镜结构解析揭示，抗体通过双价结合交联两个膜锚定的GARP:TGF-β₁复合物，这种跨复合物交联是激活的必要条件。值得注意的是，抗体无法激活可溶性或细胞外基质中的潜伏态TGF-β₁，显示其作用具有膜定位特异性。

细胞水平验证
在表达GARP或LRRC33的293T细胞中，抗体能剂量依赖性激活TGF-β₁信号，且该过程依赖细胞骨架活动。更关键的是，这些抗体能激活天然Treg表面的TGF-β₁，使静息态Treg获得激活能力，并增强TCR刺激后的Treg功能。

动物模型疗效
在H-2^b→H-2^bd F1小鼠GvHD模型中，每周注射激活抗体显著延缓疾病进展，约50%小鼠获得长期生存。机制研究表明，治疗组小鼠脾脏中pSMAD2水平和TGF-β₁靶基因表达升高，伴随Treg数量增加，而常规T细胞扩增不受影响。通过Foxp3^DTR小鼠模型证实，抗体疗效完全依赖预先存在的Treg群体。

研究意义与展望
该研究突破性地开发了"反向"靶向TGF-β₁的策略——不是阻断而是增强其免疫抑制活性。结构生物学阐明的双复合物交联机制，为理解整合素介导的天然TGF-β₁激活提供了新视角。治疗性抗体对膜定位TGF-β₁的特异性激活，避免了全身性TGF-β₁活化可能带来的纤维化风险。虽然在小鼠自身免疫模型中未显示疗效，但在GvHD中的显著效果为临床转化奠定基础，尤其适合造血干细胞移植后Treg功能重建不足的患者。未来研究可探索抗体与其他免疫调节剂的联合应用，并进一步优化给药方案。