自噬功能障碍通过激活STING1信号通路加剧肥胖相关骨关节炎的软骨退变

为解决肥胖如何通过代谢异常加剧骨关节炎(OA)这一科学问题，研究人员揭示了高脂饮食(HFD)通过抑制软骨细胞自噬(autophagy)，导致STING1蛋白积累并激活STING1-TBK1-IRF3和MAP2K3/p38信号通路，最终加速软骨细胞外基质(ECM)降解的分子机制。该研究为肥胖相关OA提供了新的治疗靶点。

　　肥胖作为骨关节炎(OA)的重要风险因素，与循环系统中游离脂肪酸(FFAs)水平升高密切相关。高脂饮食(HFD)喂养的小鼠不仅出现肥胖表型，膝关节还表现出典型的OA病理特征。深入研究发现，HFD或FFAs处理会显著抑制关节软骨中的巨自噬/自噬(autophagy)活性。

通过构建软骨特异性敲除Atg7的条件性基因敲除(cKO)小鼠模型，结合shAtg7慢病毒转导的体外软骨细胞实验，证实自噬缺陷会加剧HFD诱导的OA进展和软骨细胞外基质(ECM)降解。机制研究表明，STING1蛋白通过自噬途径降解。自噬功能受损导致STING1异常累积，进而激活STING1-TBK1-IRF3和MAP2K3/MKK3-MAPK/p38两条关键信号通路，最终触发软骨ECM的分解代谢。

这项研究首次阐明"HFD-自噬-STING1"调控轴在OA发病中的核心作用，不仅揭示了肥胖相关OA的新机制，更为开发靶向自噬-STING1通路的治疗策略提供了理论依据。