人参皂苷Rg1通过抑制cGAS/STING介导的细胞衰老改善肺动脉高压

本研究揭示了人参皂苷Rg1通过靶向cGAS/STING信号通路抑制细胞衰老，显著改善缺氧/SU5416诱导的肺动脉高压（PH）模型大鼠的肺血管重塑（PVR）和右心功能。实验证实Rg1能降低右心室收缩压（RVSP）、增加肺动脉加速时间/射血时间比（PAT/PET），并通过下调衰老标志物p16/p21及SASP因子（NF-κB/IL-6/IL-8）发挥治疗作用，为PH提供了新型天然药物干预策略。

　　

Abstract
研究背景与目的：肺动脉高压（PH）作为致死性肺血管疾病，现有治疗手段有限。人参皂苷Rg1虽显示改善PH的潜力，但其机制尚未阐明。本研究旨在揭示Rg1通过调控cGAS/STING通路抑制细胞衰老的分子机制。

Materials and Methods
实验采用缺氧联合SU5416诱导的PH大鼠模型，设置对照组、模型组（SuHx）、Rg1低中高剂量组（10/15/20 mg/kg/d）及阳性药西地那非组。通过右心导管术检测右心室收缩压（RVSP），超声评估PAT/PET和三尖瓣环位移（TAPSE）；HE染色分析肺血管壁厚度（WT%）；免疫荧光共定位α-SMA/PCNA评估肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖；网络药理学预测靶点后，通过Western blot和qPCR验证cGAS/STING/TBK1通路及衰老标志物表达；ELISA检测血清SASP因子水平。

Results

1. 血流动力学改善：Rg1剂量依赖性降低SuHx大鼠RVSP（**P<0.001），提高PAT/PET和TAPSE，减少右室前壁厚度（RVAWT）。
2. 肺血管重塑逆转：Rg1显著降低WT%（###P<0.001），抑制α-SMA⁺/PCNA⁺ PASMCs增殖。
3. 右心保护：Fulton指数和WGA染色显示Rg1减轻右心室心肌细胞肥大。
4. 机制验证：网络药理学筛选出92个重叠靶点，KEGG富集于衰老通路。分子对接显示Rg1与cGAS强结合（结合能-7.8 kcal/mol）。实验证实Rg1下调肺组织cGAS/STING/p-TBK1蛋白及mRNA表达，减少p16/p21阳性细胞数（##P<0.01）。
5. SASP抑制：Rg1降低血清NF-κB、IL-6、IL-8水平（###P<0.001）。

Discussion

1. 创新性发现：首次阐明Rg1通过抑制cGAS/STING-TBK1轴阻断mtDNA泄漏引发的衰老级联反应，其作用涉及：
   • 直接抑制cGAS活性，减少STING磷酸化
   • 阻断TBK1/NF-κB信号转导，下调IL-6/IL-8分泌
   • 降低p16^INK4a/p21^CIP1表达，逆转PASMCs衰老表型
2. 转化价值：相较于现行血管扩张剂（如西地那非），Rg1靶向衰老核心机制，可能更有效延缓PH进展。安全性评估显示其对肝肾功能及血常规无影响。

Conclusion
本研究系统证实人参皂苷Rg1通过调控mtDNA/cGAS/STING/NF-κB通路抑制细胞衰老及SASP分泌，为PH治疗提供新型候选药物。后续需开展PASMCs体外实验及跨物种药效学验证以推动临床转化。