DHLCA通过激活TGR5/FXR通路与重塑肠道菌群改善糖尿病肾病的研究

这篇研究揭示了次级胆汁酸DHLCA通过双重激活胆汁酸受体TGR5/FXR，改善糖尿病肾病（DKD）肾小管损伤和蛋白尿的作用机制。临床队列发现DHLCA水平与尿白蛋白呈负相关，动物实验证实其通过上调肾脏TGR5/FXR表达、降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）及改善肠道菌群（如富集Lachnospiraceae）发挥治疗作用，为DKD提供了新型靶向治疗策略。

　　

摘要

糖尿病肾病（DKD）是全球慢性肾脏病的主要诱因，胆汁酸（BAs）作为葡萄糖代谢和肾功能的关键调节分子备受关注。本研究通过超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS/MS）分析健康人、2型糖尿病（T2DM）及DKD患者的血浆BA谱，发现脱水石胆酸（DHLCA）在DKD宏蛋白尿组中显著降低，且与尿白蛋白负相关。动物实验证实DHLCA干预可降低DKD小鼠的UACR和空腹血糖（FBG），改善肝酶ALT水平，并通过上调肾脏TGR5/FXR表达减轻肾小管损伤标志物KIM-1/NGAL。宏基因组分析显示DHLCA富集了Lachnospiraceae等有益菌群，揭示了其通过"GM-BA-受体"轴发挥治疗作用的机制。

方法

临床队列纳入123名受试者（健康对照31例、T2DM 92例），通过靶向代谢组学检测50种BAs。动物实验采用高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导DKD小鼠模型，给予5-20 mg/kg DHLCA干预2周，评估肾脏病理（H&E/PAS染色）、受体表达（WB/qPCR）及GM组成（宏基因组测序）。统计学采用ANOVA和LEfSe分析。

结果

1. BA代谢紊乱与DKD进展相关：DHLCA在DKD宏蛋白尿组中较T2DM组降低42%（P<0.01），其血浆水平与UACR呈显著负相关（ρ=-0.332，q=0.010）。
2. 肾脏保护作用：10 mg/kg DHLCA使小鼠UACR降低57%（P<0.01），肾小管损伤评分（IFTA）从2.3降至1.1（P<0.05），同时肾脏TGR5蛋白表达提升2.1倍。
3. GM重塑特征：DHLCA组Lachnospiraceae bacterium MD308丰度增加3.8倍（LDA>3），且与粪便DHLCA水平正相关；而促炎的Akkermansia muciniphila减少67%。

讨论

DHLCA作为内源性双受体激动剂，其优势在于：

1. 多靶点协同：同时激活TGR5（促进线粒体生物合成）和FXR（抑制纤维化），较单靶点药物INT-767更具潜力；
2. 肠-肾轴调控：通过富产短链脂肪酸（SCFA）的Lachnospiraceae改善肠道屏障，减少尿毒症毒素积累；
3. 代谢-免疫平衡：下调IL-17A等炎症因子，缓解糖尿病相关的肝肾功能异常。局限性包括样本量较小（n=3/组）及缺乏受体敲除实验验证。

结论

DHLCA通过"TGR5/FXR-GM"网络改善DKD，其无肝毒性且兼具降糖、护肾、调脂的多重效益，为开发新型BA类似物提供了理论依据。未来需开展多中心临床试验验证其转化价值。