HER2靶向抗体偶联药物Disitamab Vedotin联合PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的III期研究

这篇综述重点介绍了SGNDV-001 III期临床试验的设计与意义，该研究旨在评估HER2靶向抗体偶联药物（ADC）disitamab vedotin联合PD-1抑制剂pembrolizumab对比含铂化疗在初治HER2表达（IHC≥1+）局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的疗效。研究创新性地探索了HER2靶向治疗与免疫治疗的协同机制，通过双主要终点（PFS和OS）验证该组合方案能否成为la/mUC一线治疗新标准。

　　

背景与理论基础
局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）作为侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，数十年来含铂化疗一直是其一线标准治疗方案。近年抗体偶联药物（ADC）的出现改变了治疗格局，其中靶向Nectin-4的enfortumab vedotin联合pembrolizumab已在EV-302试验中显示出优于化疗的生存获益。值得注意的是，60%-80%尿路上皮癌患者存在人类表皮生长因子受体2（HER2）表达，这为HER2靶向治疗提供了分子基础。

HER2作为跨膜酪氨酸激酶受体，其过表达与肿瘤高级别分期、复发风险显著相关。在尿路上皮癌中，HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）与HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）患者合计占比高达80%，但目前尚无标准化检测流程。临床前研究表明，HER2信号通路参与肿瘤发生发展，这为开发HER2靶向ADC提供了理论支持。

Disitamab Vedotin的作用机制
Disitamab vedotin（RC48-ADC）作为创新性HER2靶向ADC，由人源化抗HER2单抗disitamab通过可裂解mc-vc linker与微管破坏剂MMAE偶联而成。其独特机制包含三重抗肿瘤效应：

1. 高亲和力结合肿瘤细胞表面HER2受体，内化后释放MMAE诱导细胞周期阻滞和凋亡
2. MMAE通过"旁观者效应"穿透细胞膜杀伤邻近HER2低表达肿瘤细胞
3. MMAE诱导免疫原性细胞死亡，激活T细胞免疫应答

这种多效性机制使其在RC48-C005/C009等II期试验中对HER2阳性（ORR 62.2%）和HER2低表达（ORR 39.6%）la/mUC患者均显示显著活性，并获得中国NMPA有条件批准用于经治HER2阳性la/mUC。

联合治疗的协同效应
临床前数据揭示了ADC与PD-1抑制剂的协同作用机制：MMAE介导的免疫原性细胞死亡可增强肿瘤抗原呈递，而pembrolizumab通过阻断PD-1/PD-L1通路解除T细胞抑制。RC48-C014试验中，disitamab vedotin联合toripalimab（PD-1抑制剂）在la/mUC患者中显示出73.2%的ORR，且疗效跨越HER2表达谱（IHC 3+组80%，IHC 0组33.3%）。RC48G001 Cohort C初步数据显示，disitamab vedotin+pembrolizumab组合在初治患者中ORR达75%，其中HER2低表达亚组ORR达78.6%，为III期研究设计提供了依据。

SGNDV-001试验设计
这项全球多中心III期研究（NCT05911295）计划纳入400例HER2表达（IHC≥1+）初治la/mUC患者，1:1随机分配至：

• 实验组：disitamab vedotin（每2周）+ pembrolizumab（400mg每6周）
• 对照组：顺铂/卡铂+吉西他滨（最多6周期）

分层因素包括顺铂适用性、肝转移状态、HER2表达水平（高/低）及avelumab维持治疗意向。双主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点涵盖研究者评估ORR、DOR及安全性等。

临床意义与展望
该研究有望解决la/mUC治疗中两大未满足需求：

1. 为HER2表达（包括低表达）患者提供精准治疗选择
2. 探索非铂类一线治疗方案的可能性

若取得阳性结果，disitamab vedotin联合方案将成为首个针对HER2表达la/mUC的靶向-免疫组合疗法，进一步完善尿路上皮癌的精准治疗体系。未来研究需进一步明确HER2检测标准，并探索不同ADC药物（如enfortumab vedotin与disitamab vedotin）在作用机制和疗效上的异同。