揭示高效的抗利什曼病药物：针对杜诺瓦利什曼原虫（Leishmania donovani）无鞭毛体的多种化学结构的QSAR研究

《SAR and QSAR in Environmental Research》：Unveiling potent anti-leishmanial agents: a QSAR exploration of diverse chemical scaffolds targeting Leishmania donovani amastigotes

利什曼病（由利什曼原虫引起）仍是全球健康重大威胁，本研究通过计算化学筛选出12种新型化合物，其中6种苯并噁唑衍生物具有显著抗利什曼活性，结合分子对接和ChEMBL数据库验证了其高选择性和低细胞毒性。

　　

摘要

利什曼病由利什曼原虫（Leishmania spp.）引起，由于药物耐药性、毒性、非特异性以及治疗周期较长，该疾病仍然是一个全球性的公共卫生问题。为满足对新疗法的需求，我们研究了一系列具有生物活性的化合物，包括查尔酮类、嘧啶类、喹啉类、唑类、磺胺类、黄酮类和喹唑啉衍生物，这些化合物均针对Leishmania donovani的无鞭毛体。通过LASSO算法和多元线性回归（MLR）分析，确定了影响抗利什曼活性的关键分子参数，并建立了稳健的定量结构-活性关系（QSAR）模型（r²?>?0.84），该模型经过严格的统计验证。通过虚拟筛选和骨架改造策略，我们设计出了12种新型化合物，其中6种主要是苯并噻唑和苯并噁唑衍生物，它们显示出良好的预测pIC??值和有前景的吸收、分布、代谢和排泄（ADMET）特性。基于喹啉的化合物表现出中等活性，这与先前的实验数据一致。结构分析表明，喹啉环与噻唑或苯并噁唑结构单元的结合至关重要；烷基卤化物和甲基等修饰能够增强其生物活性。进一步通过分子对接实验发现，化合物N8、N9和N11与Leishmania donovani的N-肉豆蔻酰转移酶（Ld-NMT）和固醇14-α去甲基化酶CYP51具有很强的结合亲和力。利用ChEMBL数据库进行的结构相似性搜索证实了这些化合物的选择性生物活性以及较低的预测细胞毒性，表明它们很少与其他生物靶点发生相互作用。这些发现为开发有效的、针对利什曼原虫的靶向治疗药物提供了计算指导框架。