综述：蛋白质应激下血液干细胞的长寿之道

这篇综述深入探讨了造血干细胞(HSCs)如何在蛋白质应激条件下维持长期功能。文章系统阐述了HSCs通过降低翻译速率、增强分子伴侣活性、选择性自噬等独特机制维持蛋白质稳态(proteostasis)，揭示了这些机制与干细胞衰老、免疫系统衰退的关联，并为通过改善蛋白质质量控制干预衰老提供了新视角。特别强调了c-MYC溢出模型、线粒体质量控制等创新理论在干细胞生物学中的重要意义。

　　

静止状态通过最小化活动实现最大寿命

蛋白质应激通过损伤蛋白和错误折叠蛋白的积累与衰老密切相关。降低蛋白质翻译是多种长寿干预措施的核心策略，如热量限制或雷帕霉素通过减轻蛋白质毒性负荷延长寿命。血液干细胞具有独特的蛋白质稳态调节机制以避免衰老过程中错误折叠蛋白的积累。随着老龄化人口增长和年龄相关疾病日益普遍，理解这些机制已成为优先事项。

控制翻译过程

低翻译速率对干细胞长寿至关重要。增加核糖体活性会缩短寿命，表明休眠干细胞难以耐受蛋白质毒性应激。造血干细胞通过减少核糖体亚基等转录本水平，以及严格调控翻译起始因子elF4E来限制翻译。mRNA丰度与翻译在HSCs中高度脱钩，暗示mRNA存在并不保证蛋白质产生。表观转录组学新兴研究正在探索m⁶A等修饰如何通过影响mRNA稳定性和翻译来维持干细胞静止状态。

关键转录因子c-MYC通过驱动翻译相关基因表达调控干细胞命运。c-MYC水平升高促进增殖并可能触发分化，而降低其水平可延长小鼠寿命并改善器官功能。HSCs中翻译效率还受起始因子elF2限制，其α亚基磷酸化后能减少全局翻译，同时促进ATF4等应激反应蛋白合成。这种磷酸化由整合应激反应(ISR)调控，该反应在HSCs基础状态下仍保持持续活性。

核糖体不仅作为翻译机器，还作为细胞应激、粘度和分子拥挤的关键传感器。随着年龄增长，核糖体应激在干细胞衰老中的作用日益凸显。HSCs因其细胞质体积小，可能对核糖体拥挤特别敏感，这解释了为何核糖体病（影响所有组织的核糖体组分种系突变）常表现为明显的血液系统缺陷。

支持蛋白质折叠

蛋白质离开核糖体后立即受到各种分子伴侣引导。人类表达约330种几乎普遍存在于各组织的分子伴侣。HSCs中高度丰富的脯氨酰异构酶Cyclophilin A占胞质蛋白质组的10%以上，其缺失会加速干细胞衰老，而过表达可改善老年HSCs功能。蛋白质组学分析发现Cyclophilin A的客户蛋白富含具有内在无序区域的DNA/RNA结合蛋白，其中许多能发生液-液相分离。

热休克反应(HSR)是另一个关键的伴侣介导机制。HSF1作为HSR的主要调控因子，激活热休克蛋白(HSP)表达以支持蛋白质折叠、防止聚集并维持细胞完整性，从而增强HSCs的恢复能力和寿命。随着年龄增长，蛋白质合成速率改变加剧了蛋白质毒性应激，HSR激活通过协调伴侣表达来减轻错误折叠并保持HSC功能。

强化蛋白质清除

错误折叠或达到寿命终点的蛋白质必须被降解。蛋白质清除的两条主要途径涉及蛋白酶体和溶酶体。蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)介导大多数选择性、蛋白质特异性周转。UPS涉及一系列酶，将泛素共价连接到靶蛋白上。

c-MYC作为驱动HSCs从静止状态进入增殖的关键转录因子，其蛋白和mRNA都非常不稳定，需要持续合成。多种泛素连接酶靶向c-MYC，其中许多在造血细胞中表达。当蛋白质毒性应激增加且UPS未能降解c-MYC时，其积累会触发增殖。根据c-MYC溢出模型，c-MYC升高可能作为"释放阀"，使细胞分裂稀释错误折叠蛋白，代价是丧失静止状态。

内质网相关降解(ERAD)途径从内质网清除错误折叠蛋白，决定哪些蛋白能到达质膜或细胞内囊泡。当ERAD受损时，血小板生成素受体MPL发生错误折叠并被保留在内质网中，导致干细胞耗竭和再生受损。ERAD还通过控制内质网及其下游囊泡中的蛋白质质量来调节溶酶体功能。

虽然蛋白酶体降解单个错误折叠蛋白，但自噬途径主要负责批量清除蛋白质聚集体和整个细胞器。在HSCs中，线粒体选择性自噬(线粒体自噬)对维持静止状态至关重要。静止HSCs保持代谢休眠状态，其特征是低线粒体活性和减少的糖酵解。线粒体功能激活可通过mTOR信号驱动HSCs进入细胞周期。

增强蛋白质稳态

在旨在保护衰老细胞蛋白质组完整性的干预措施中，自噬激活剂显示出巨大前景。mTOR抑制剂雷帕霉素可部分 rejuvenate HSC功能，但其固有的免疫抑制作用对老年人尤其值得关注。更生理化的替代方案是热量限制，它也下调mTOR信号，从而降低翻译速率并促进自噬。

进化保守的蛋白质应激管理策略涉及不对称细胞分裂，其中受损蛋白质优先分配到某一子细胞，保持另一细胞的完整性。在干细胞中，这种机制可能有助于平衡自我更新与分化，携带蛋白质毒性负荷的子细胞通过终末分化被清除，从而维持干细胞池的功能完整性。HSCs可使用类似机制将受损蛋白质和细胞器卸载给离开干细胞池的子细胞。

结语

造血系统为解析蛋白质稳态调控提供了强大模型。与多能祖细胞相比，HSCs表现出明显更低的蛋白质合成（与转录水平脱钩）、降低的蛋白酶体活性和更大的基础自噬依赖性。HSCs还表现出独特的伴侣和应激反应特征，优化了在最低翻译条件下维持蛋白质保真度的能力。

未来研究应聚焦于核糖体和核仁检查点在HSC命运决定中的作用，以及线粒体蛋白酶在调控其直接环境之外蛋白质的机制。开发保持真正静止状态的体外模型是研究生理蛋白质稳态和扩增功能性人类HSCs的关键挑战。强调渐进、生理相关的扰动而非极端干预，可能更好地阐明衰老过程中蛋白质稳态的调控机制。