综述：生物制剂治疗幼年特发性关节炎的五年进展回顾

这篇综述全面梳理了近5年生物制剂(bDMARDs)在幼年特发性关节炎(JIA)治疗领域的进展，重点探讨了阶梯治疗(step-up/down)、达标治疗(T2T)等策略优化，系统评价了TNF抑制剂(如ETN、ADA)、IL-1/6抑制剂(如ANK、TCZ)等药物的疗效与安全性，同时指出治疗撤药标准、难治性病例处理等未满足的临床需求。

　　

生物制剂治疗JIA的五年进展

Abstract
自2000年依那西普(ETN)随机对照试验开启JIA的"生物制剂时代"以来，ILAR分类下各亚型的治疗策略持续革新。最新证据支持早期联合csDMARDs与bDMARDs的积极干预，而S100蛋白等生物标志物为精准停药提供新思路。

Introduction
JIA作为异质性疾病群，治疗需个体化。现有bDMARDs靶向TNF-α(如ETN、ADA)、IL-1(ANK)、IL-6(TCZ)等通路，但不同亚型响应差异显著。

Step-up vs Step-down
STOP-JIA试验显示早期联合组CID达成率更高(基于cJADAS₁₀)。Huang研究证实延迟bDMARDs超过6个月将显著降低疗效，而STARS试验结果备受期待。

Treat-to-Target
德国BIKER数据显示T2T策略使48%患者获得缓解，但半数需依赖bDMARDs。与常规治疗相比，目标导向组MTX升级为bDMARDs的比例(50% vs 9%)揭示生物制剂在达标治疗中的核心地位。

bDMARD撤药后复发
英国登记系统显示54%患者在停药4.7个月内复发。ANA阳性、幼年发病等是高风险因素，而TCZ可能降低复发风险。逐步减量组复发率(29%)显著低于骤停组，S100A12/hsCRP指导的撤药策略使复发率降低15%。

bDMARD转换
丹麦研究显示37%患者至少更换1次生物制剂，57%因疗效不足。CARRA登记揭示转换时间从2008年的55.2个月缩短至2016年的7.2个月，反映治疗策略趋向积极。

生物制剂比较
TNFi在治疗持续性(395天)和6个月cJADAS改善方面优于非TNFi。系统型JIA中，CAN的ACR Pedi 30应答率(OR=55.0)显著高于安慰剂，而ANK、ADA分列二三位。

高剂量bDMARDs
CARRA数据显示20%患者接受超标准剂量40%的治疗，与转换组相比，剂量提升组cJADAS₁₀改善相似(-3.53 vs -3.95)，但SAEs发生率需长期监测。

甲氨蝶呤联合治疗
BIKER登记中1464例联合MTX患者较684例单药组显示更优疗效，TNFi组获益尤为显著。MTX使ETN治疗持续时间延长至3.1年(单药2.7年)，但胃肠道不良事件增加。

生物类似药
英国OBSIDIAN研究证实，从原研药转为生物类似药后，76%患者1年内维持治疗，疾病活动度无显著差异，为医疗经济学提供新选择。

未满足需求
CCHMC数据显示52%患者对≥2种bDMARDs反应不足，19%使用超适应症生物制剂，系统型JIA、ERA等亚型治疗选择尤为有限。

疫苗安全性
EULAR/PRES建议免疫抑制患者按计划接种非活疫苗，但TNFi组B型流感疫苗血清转化率降低(P=0.028)，且肌痛风险增加(P=0.014)。

颞颌关节炎治疗
Stoustrup研究显示TNFi联合MTX/来氟米特治疗24个月后，47%颞颌关节MRI炎症评分改善，最大切牙开口度显著提升(P=0.006)。

治疗结局
加拿大数据显示2005-2021年间生物制剂使用率从6%增至26%，CID达成率从64%提升至83%。ETN长期随访显示36.6%达成ACR CID标准，但SAEs高于对照组。

不良反应
IL-1抑制剂感染发生率(17.3/100PY)显著高于TNFi(8.7)。单抗类TNFi引发银屑病风险(RR=29.8)高于融合蛋白，而MTX联用可降低风险。

生物标志物
S100A8/9≤3295ng/mL预测abatacept治疗16个月缓解率提升。ADA药代动力学显示葡萄膜炎患者清除率加快，需剂量调整。

特殊亚型进展
ERA患者中，ADA+MTX方案药物留存最优。系统型JIA的FROST研究支持IL-1/6抑制剂一线使用，86%患者采用生物制剂CTP。

MAS管理
METAPHOR项目显示90%MAS患者使用糖皮质激素，ANK有效率达83%。EmapalumabⅡ期试验中93%患者获得缓解，但需警惕CMV再激活。

展望
尽管生物制剂显著改善JIA预后，但撤药标准、难治病例策略等挑战仍需突破。未来需探索早期疗效预测因子，实现真正个体化治疗。