综述：N2中性粒细胞与乳腺癌肿瘤进展的分子通路及临床意义

这篇综述系统阐述了N2中性粒细胞（N2 neutrophils）在乳腺癌（breast cancer）中的双重作用，聚焦其通过TGF-β/STAT3/6通路和缺氧信号（hypoxia-mediated signaling）促进肿瘤进展的机制，并探讨了靶向CXCR2抑制剂、纳米药物（nanomedicine）等治疗策略的挑战与前景。

　　

中性粒细胞极化与肿瘤微环境

中性粒细胞在肿瘤微环境（TME）中可极化为N1（抗肿瘤）或N2（促肿瘤）表型。N2表型由IL-4、IL-13、GM-CSF等抗炎因子驱动，通过分泌IL-10和TGF-β抑制细胞毒性T细胞活性，同时促进血管内皮生长因子（VEGF）释放以支持血管生成。缺氧通过HIF-1α上调IL-8和VEGF，进一步强化N2极化。

驱动N2极化的分子通路

TGF-β/SMAD通路：TGF-β激活SMAD信号，促进免疫抑制性Tregs募集。
STAT6通路：IL-4/IL-13通过STAT6上调促血管生成基因。
缺氧信号：HIF-1α诱导的VEGF和NF-κB活化增强N2表型。
外泌体调控：肿瘤外泌体携带TGF-β和miRNA，直接重编程中性粒细胞功能。

N2中性粒细胞在肿瘤进展中的作用

• 免疫逃逸：通过PD-L1表达和精氨酸酶-1（arginase-1）抑制CD8⁺ T细胞。
• 转移促进：分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质（ECM），协助肿瘤细胞侵袭。
• 治疗抵抗：在TNBC（三阴性乳腺癌）中，N2浸润与化疗和PD-1抑制剂耐药相关。

靶向治疗策略与挑战

CXCR2抑制剂：如Reparixin可阻断中性粒细胞募集，但可能削弱抗菌功能。
纳米药物：脂质纳米粒靶向递送STAT3 siRNA，减少全身毒性。
联合免疫治疗：PD-1抑制剂联合TGF-β阻断可逆转N2介导的免疫抑制。

未来方向

单细胞测序（scRNA-seq）和空间转录组学将揭示N2异质性，而患者分层生物标志物（如CXCR2⁺中性粒细胞）是精准治疗的关键。