普纳替尼联合贝林妥欧单抗治疗复发/难治性费城染色体阳性白血病：桥接异基因造血干细胞移植的安全性与疗效分析

（编辑推荐）本病例报告首次详细描述普纳替尼(Pona)/贝林妥欧单抗(BLIN)联合疗法作为桥接方案，助力3例复发/难治性Ph+ALL或CML-BC患者成功接受异基因造血干细胞移植(allo-HCT)。研究证实该方案安全性良好（仅1-2级CRS/ICANS），但需警惕BCR::ABL阴性克隆导致的髓外复发，为临床优化挽救性治疗策略提供关键依据。

　　

ABSTRACT
研究团队报道了3例采用普纳替尼(Ponatinib, Pona)联合贝林妥欧单抗(Blinatumomab, BLIN)作为桥接方案，最终接受异基因造血干细胞移植(allo-HCT)的复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(r/r-Ph⁺ALL)或慢性粒细胞白血病急淋变(CML-BC)患者。案例1显示60岁男性经Pona/BLIN获得分子完全缓解(mCR)后成功移植；案例2中39岁男性移植后复发，虽经治疗达到mCR，但出现BCR::ABL阴性克隆导致的髓外复发；案例3为57岁女性从髓系CML-BC转为淋系CML-BC后，通过该方案实现血液学完全缓解(hCR)并完成移植。所有病例均未出现≥3级不良反应。

Plain language summary
• 普纳替尼与贝林妥欧单抗(Pona/BLIN)联合疗法在allo-HCT前的桥接治疗中展现潜力
• 首次详细记录治疗后出现BCR::ABL阴性克隆髓外复发的临床过程
• 案例2的特殊性：经历二次移植后仍出现BCR::ABL阴性白血病细胞导致的血液学复发

1. 引言
Ph⁺ALL和CML-BC由t(9;22)(q34;q11.2)易位导致，形成BCR::ABL融合基因并持续激活酪氨酸激酶活性。普纳替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制包括T315I在内的各类BCR::ABL突变；贝林妥欧单抗则是靶向CD3/CD19的双特异性抗体。尽管已有Pona/BLIN联合治疗r/r Ph⁺ALL的研究，但关于治疗后复发（尤其是BCR::ABL阴性克隆复发）的详细案例尚未见报道。

2. 病例展示
2.1 案例1
60岁男性Ph⁺ALL患者，初始达沙替尼(Dasa)治疗复发后，改用Pona(30mg/d)联合BLIN(9→28μg/d)。治疗第2天出现1级细胞因子释放综合征(CRS)，经泼尼松控制后实现mCR。后续接受HLA不合无关供者移植，移植后42天重启Pona(15mg)维持治疗，3.5年随访仍保持mCR。

2.2 案例2
39岁男性移植后复发患者，先后接受奥英妥珠单抗(InO)和Pona/BLIN治疗达到mCR，但出现颌下淋巴结BCR::ABL阴性复发（免疫组化显示CD19⁺/TdT⁺）。二次移植后虽短期缓解，最终因多器官衰竭去世。该案例提示Pona/BLIN可能选择性抑制Ph⁺克隆，导致Ph^-克隆逃逸。

2.3 案例3
57岁女性从髓系CML-BC转为淋系CML-BC，检出ABL1外显子4缺失突变(p.L184_K274)。Pona/BLIN治疗期间出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，三周期后实现hCR但残留BCR::ABL转录本(9.7×10¹拷贝)。移植后3年维持mCR。

3. 讨论
• 疗效验证：与既往研究一致，Pona/BLIN在桥接治疗中展现高应答率（案例1/3长期生存）
• 安全特性：仅发生低级别CRS/ICANS，优于传统化疗的毒性谱
• 临床警示：案例2揭示BCR::ABL阴性克隆逃逸机制，这类患者可能需要联合CD22靶向治疗
• 移植时机：研究强调应在mCR阶段尽快移植，非缓解期移植预后极差（中位生存仅7个月）

该系列病例为临床实践提供重要启示：Pona/BLIN是安全有效的桥接方案，但需通过流式细胞术等多维度监测克隆演变，尤其警惕CD19⁺/BCR::ABL^-克隆的髓外复发风险。未来需要更大规模研究优化这类高危患者的全程管理策略。