基于DNA修复报告系统的MUTYH基因变异功能全景图谱构建及其在结直肠癌风险评估中的应用

来自某研究团队的研究人员针对基因检测中意义未明变异(VUSs)的临床解读难题，通过将深度突变扫描技术与靶向8OG:A损伤的DNA修复报告系统相结合，系统解析了MUTYH基因10,941个点变异的功能图谱。该研究不仅对247个已知临床变异实现100%准确分类，更发现DNA嵌入位点和Zn2+/Fe-S簇结合位点存在完全功能缺失变异，为解析1100余个MUTYH VUSs提供了权威资源，同时为DNA修复因子的功能研究建立了可推广范式。

　　

在临床遗传检测普及的背景下，癌症风险基因中意义未明变异(VUSs)的积累已成为重大挑战。研究者选择结直肠息肉病关键基因MUTYH作为突破口，这项发表于《美国人类遗传学杂志》的研究构建了迄今最完整的变异功能图谱。通过创新性地设计靶向8-氧鸟嘌呤(8OG:A)损伤的DNA修复报告系统，团队成功评估了96.6%可能的MUTYH点变异(n=10,941)，其数据与247个已知临床变异分类完全吻合。

深入分析显示，DNA嵌入关键残基和负责协调Zn²⁺/Fe-S簇的位点对错义变异表现出零容忍特征。结合大型临床注册数据，研究首次量化了不同功能损伤程度变异与结直肠肿瘤风险的梯度关联——功能损伤越严重，致癌风险增幅越显著。特别值得注意的是，该方法成功区分了不同致病性始祖等位基因的功能差异，为临床解读提供了分子层面依据。

这项研究不仅为现有1100多个MUTYH VUSs的临床解读提供了金标准，更重要的是建立了可扩展的研究范式。通过将深度突变扫描与特定DNA损伤修复报告系统耦合，该策略可广泛应用于其他临床相关DNA修复因子(如BRCA1/2、MLH1等)的功能解析，为精准医疗时代的遗传咨询注入新动能。