基于生物信息学筛选与验证COPD-OSA重叠综合征核心基因GRM8的分子机制

本研究通过生物信息学方法首次系统分析了慢性阻塞性肺疾病（COPD）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）重叠综合征（OS）的共同分子机制。研究团队整合GEO数据库的基因表达数据，运用差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）技术，鉴定出5个关键基因（MYH11/BCHE/SOSTDC1/GRM8/OGN），并通过外部数据集验证和RT-qPCR实验证实代谢型谷氨酸受体8（GRM8）在OS患者中显著下调（P<0.05），其ROC曲线下面积（AUC）达0.857。该发现为OS的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）作为两种高发呼吸系统疾病，当共存于同一患者时被称为重叠综合征（OS）。流行病学研究显示，OS患者全因死亡率显著高于单一疾病患者。尽管两者在临床表现上存在交互作用，但其共同分子机制尚未阐明。

材料与方法

研究团队从GEO数据库获取OSA（GSE135917）和COPD（GSE38974）基因表达数据集，通过差异表达分析筛选出9个共同差异表达基因（DEGs）。采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出128个关键模块基因，功能富集分析显示这些基因显著富集于趋化因子信号通路（chemokine signaling pathway）和病毒蛋白-细胞因子互作通路。通过交集分析最终锁定5个核心基因（MYH11/BCHE/SOSTDC1/GRM8/OGN）。

结果

在外部验证集（GSE106986）中，代谢型谷氨酸受体8（GRM8）表现出显著诊断价值：COPD组表达量较对照组显著下调（P=0.019），ROC曲线AUC达0.857（95% CI: 0.614-1.000）。临床样本RT-qPCR验证显示，OS组GRM8表达量较健康对照组降低超50%（P<0.05）。值得注意的是，GRM8基因多态性已被既往研究证实与尼古丁依赖和摄食行为调控相关。

讨论

GRM8作为G蛋白偶联受体，其下调可能通过双重机制促进OS发生：一方面通过增强尼古丁依赖性加重COPD风险，另一方面通过下丘脑通路调控摄食行为导致肥胖相关OSA。动物实验表明，GRM8缺陷会加剧谷氨酸兴奋毒性，这可能是OS患者认知功能障碍加重的原因。功能富集分析提示，趋化因子通路可能是两疾病共有的关键炎症调控节点。

结论

该研究首次通过生物信息学结合实验验证揭示GRM8作为OS的核心调控基因，其表达水平与疾病严重程度显著相关。这一发现不仅为OS的早期筛查提供了潜在分子标志物，也为开发靶向谷氨酸受体的新型治疗策略奠定了理论基础。未来研究需扩大样本量并深入探索GRM8在OS中的具体调控机制。