卵巢癌组织亚型特异性生物标志物的蛋白质组学解析与临床转化研究

本研究针对上皮性卵巢癌(EOC)诊断和治疗缺乏组织亚型特异性工具的临床困境，通过4D-DIA蛋白质组学技术分析300例患者样本，鉴定出SNCG、AGR2等关键差异表达蛋白(DAPs)，构建了区分5种主要组织亚型的诊断模型（AUC 0.80-0.93），揭示补体激活、RNA剪接等通路特异性调控模式，发现GLYR1等8个新型预后标志物，为EOC精准诊疗提供新策略。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，约70%患者确诊时已届晚期。尽管WHO 2020标准将上皮性卵巢癌(EOC)分为高级别浆液性(HGSC)、子宫内膜样(EC)等5种组织亚型，临床仍依赖单一生物标志物CA125进行诊断，标准治疗方案也缺乏亚型特异性。这种"一刀切"模式导致患者5年生存率长期停滞在60%左右，凸显对组织亚型特异性诊断工具和靶向治疗的迫切需求。

瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院临床科学研究所(Institute of Clinical Sciences, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg)的研究团队在《Molecular Therapy Oncology》发表重要研究，采用4D数据非依赖采集(4D-DIA)蛋白质组学技术分析300例原发肿瘤样本（含122例HGSC、45例CCC等组织亚型及31例交界性肿瘤），通过机器学习构建诊断模型，系统解析了EOC分子特征图谱。研究鉴定出SNCG、S100A1等关键差异表达蛋白(DAPs)，发现补体激活通路在透明细胞癌(CCC)特异性上调等分子特征，最终筛选出8个具有组织亚型特异性的预后标志物。

关键技术包括：1) 4D-DIA质谱技术深度覆盖12,707个蛋白组；2) LASSO-SVM算法构建诊断模型；3) 基因集富集分析(GSEA)解析通路特征；4) 多变量Cox回归分析预后关联。样本来源于1993-2022年萨尔格伦斯卡大学医院肿瘤库的冰冻组织，经病理专家按WHO 2020标准重新分类。

差异蛋白分析
比较恶性/交界性/良性组织发现：HGSC中S100A1表达量较其他亚型高2.14倍（FDR=6.46×10^-14），而粘液性癌(MC)中AGR2上调3.73倍。SPINK1在MC特异性高表达，却在HGSC和CCC显著下调。配对分析显示HGSC与EC蛋白谱相似性最高（仅134个DAPs），而与MC差异最大（1,264个DAPs）。

诊断模型构建
通过LASSO筛选出5蛋白组合：HGSC诊断模型（GPRC5A+RAB6B+S100A1+CDH6+SSBP1）AUC达0.85；CCC模型（GLRX+PCSK6+ALDH3A2+PLS3+RIMKLB）性能最优（AUC=0.93）。UMAP可视化显示MC和CCC样本聚类紧密，而HGSC存在较大异质性。

通路特征解析
GSEA发现：MC和CCC共享RNA剪接通路下调特征；补体激活在CCC显著上调（NES=2.3），而在HGSC/EC下调。EC独特富集前列腺素分泌通路（含PLA2G4A等关键蛋白），CCC则特异性高表达34种胶原蛋白（COL家族）。

预后标志物发现
多因素Cox分析鉴定出：保护性因子如HGSC中的GLYR1（HR=0.32）和CCC中的POLR2M（HR=0.41）；风险因子如EC中PPP3CC（HR=2.17）和CCC中STX6（HR=2.83）。生存分析显示SDF4高表达使HGSC患者死亡风险增加3.1倍（p<0.001）。

该研究首次系统描绘了EOC组织亚型的蛋白质组全景图谱，其创新性体现在：1) 发现VWA2等新型组织亚型标志物；2) 揭示补体激活通路在CCC的独特作用；3) 建立可区分良恶性/交界性的诊断模型。尽管存在样本量不平衡（仅8例LGSC）等局限，但提出的12蛋白核心标志物组合为液体活检开发奠定基础，其中AGR2和CTH已显示出作为治疗靶点的潜力。这些发现将推动EOC诊疗从"同病同治"向"精准分型"模式转变，为改善患者预后提供新思路。