USP36通过调控KIF2C泛素化稳定性抑制乳腺癌细胞铁死亡的分子机制研究

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药与转移等挑战。本研究揭示了USP36-KIF2C分子轴通过去泛素化调控抑制铁死亡(ferroptosis)的新机制：USP36通过K48连接去泛素化稳定KIF2C蛋白，进而增强乳腺癌细胞活力、促进周期进程并抑制erastin诱导的铁死亡。该发现为靶向铁死亡的乳腺癌治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率的首位，尽管筛查手段和治疗方案不断进步，晚期患者的预后仍不乐观。传统治疗面临的耐药性和转移问题，促使科学家将目光投向铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式——这种依赖铁离子的脂质过氧化过程已被证实与肿瘤进展密切相关。然而，乳腺癌细胞如何逃逸铁死亡的分子机制尚不明确，特别是泛素-蛋白酶体系统在这一过程中的调控作用更是研究空白。

福建医科大学附属第二医院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的重要研究，首次揭示了去泛素化酶USP36通过稳定致癌蛋白KIF2C来抑制乳腺癌细胞铁死亡的分子机制。研究人员运用TCGA和GEO数据库分析、RNA-seq转录组测序、裸鼠移植瘤模型等关键技术，结合分子生物学实验，系统阐明了这一新发现的调控通路。

KIF2C过表达与乳腺癌不良预后相关
通过分析TCGA-BRCA和GSE42568数据集，发现KIF2C在乳腺癌组织中显著高表达，且与患者较差生存率相关。免疫组化结果进一步证实KIF2C蛋白水平在癌组织中的升高。

KIF2C缺失促进铁死亡相关基因表达
RNA-seq分析显示，敲除KIF2C的乳腺癌细胞中铁死亡相关基因显著上调。功能实验证实KIF2C能增强细胞活力、促进周期进展和迁移侵袭，同时在erastin处理的细胞中表现出明显的铁死亡抑制作用。

USP36通过去泛素化稳定KIF2C蛋白
通过系统性筛选发现USP36是KIF2C的关键调控因子，其通过K48连接的去泛素化作用阻止KIF2C被蛋白酶体降解。USP36在乳腺癌中同样呈现过表达并与不良预后相关。

USP36-KIF2C轴在体内外的抗铁死亡作用
动物实验显示USP36缺陷的移植瘤增殖减缓且铁死亡增加。过表达KIF2C可逆转USP36敲除导致的铁死亡敏感性，证实KIF2C是USP36发挥功能的关键效应分子。

这项研究首次建立了USP36-KIF2C分子轴在乳腺癌铁死亡调控中的重要作用，不仅完善了对泛素化修饰在肿瘤中功能的认识，更重要的是为克服乳腺癌治疗抵抗提供了新的靶点策略。研究发现USP36通过去泛素化稳定KIF2C，进而抑制铁死亡的分子机制，为开发针对该通路的靶向药物奠定了理论基础。特别是在erastin诱导的铁死亡模型中，操纵这一通路可显著改变细胞命运，这为临床联合铁死亡诱导剂治疗乳腺癌提供了实验依据。

值得注意的是，研究团队发现MCF-7细胞对铁死亡的敏感性存在特殊表现，这提示不同乳腺癌亚型可能具有差异化的铁死亡调控网络，这一发现为后续的精准治疗研究指明了方向。该成果的转化应用前景广阔，针对USP36-KIF2C通路的抑制剂有望成为新一代乳腺癌治疗药物。