冷冻电镜解析β淀粉样蛋白与转甲状腺素蛋白复合物结构及其在神经母细胞瘤中的神经保护机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)的核心病理因子β淀粉样蛋白(Aβ)聚集问题，通过冷冻电镜技术首次解析Aβ与转甲状腺素蛋白(TTR)复合物的三维结构，发现合成的TTR肽段(P2)能有效抑制Aβ聚集，降低神经母细胞瘤细胞系的氧化应激和线粒体功能障碍，为开发靶向Aβ的神经保护药物提供了新思路。

　　

在人类与神经退行性疾病的漫长斗争中，阿尔茨海默病(AD)始终是悬在老龄化社会头顶的达摩克利斯之剑。这种以认知功能进行性衰退为特征的疾病，其核心病理标志是大脑中异常聚集的β淀粉样蛋白(Aβ)形成的老年斑。尽管科学界对AD的研究已持续数十年，但关于Aβ如何从可溶性单体转变为神经毒性寡聚体，又如何引发连锁性的神经元损伤，仍存在诸多未解之谜。更令人沮丧的是，针对Aβ的临床药物开发屡屡受挫，暗示着我们对这一"元凶蛋白"的认识可能还存在关键盲区。

韩国国立研究基金会支持的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，将目光投向了一个有趣的生物学现象：脑脊液中的转甲状腺素蛋白(TTR)能够与Aβ结合并抑制其聚集。这一发现虽早有报道，但两者相互作用的分子机制始终笼罩在迷雾中。研究人员运用冷冻电镜技术首次捕捉到Aβ-TTR复合物的精细结构，并在此基础上设计出具有更强结合能力的TTR衍生肽段，为开发新型神经保护剂提供了重要理论依据。

研究主要采用冷冻电镜进行结构解析，结合神经母细胞瘤细胞系(SH-SY5Y和SK-N-DZ)的体外实验评估神经保护效果，通过检测活性氧(ROS)水平和线粒体膜电位变化分析氧化应激程度，并利用Western blot等技术探究相关信号通路。

细胞培养
实验选用两种人源神经母细胞瘤细胞系，在标准条件下培养并用于评估Aβ的细胞毒性及TTR肽段的保护作用。

试剂和抗体
使用商业化合成的Aβ(1-42)肽段，并采用"点击化学"技术制备特定修饰的Aβ变体用于相互作用研究。

Characterization of the properties of Amyloid-β and TTR
结构分析揭示Aβ(1-42)的17-21位和39-41位疏水残基是聚集的关键区域，而TTR通过其疏水通道与这些区域结合，有效阻断Aβ的β-折叠形成。冷冻电镜数据显示，TTR四聚体的对称性与Aβ原纤维存在特异的相互作用界面。

Discussion
研究发现Aβ聚集会激活小胶质细胞、增加ROS产生并导致线粒体功能障碍，而TTR衍生肽P2不仅能更有效地抑制Aβ聚集，还可通过调节JNK信号通路减轻神经元凋亡。结构指导设计的P2肽段展现出比天然TTR更强的结合亲和力，为开发基于结构的多肽药物提供了范例。

这项研究的突破性在于首次在原子水平揭示了Aβ与TTR的相互作用模式，证实靶向这一相互作用界面可有效阻断Aβ的神经毒性。特别值得注意的是，设计的TTR肽段展现出双重保护机制：既作为"分子海绵"吸附有毒Aβ寡聚体，又通过调控氧化应激和线粒体功能维持神经元稳态。这些发现不仅为理解AD病理机制提供了新视角，更为开发既能阻止Aβ聚集又能保护神经元功能的双功能药物指明了方向。尽管从实验室研究到临床应用还有漫长道路，但这项研究无疑为抗击AD的武器库增添了一件结构精准的"新武器"。