细胞内脂肪酸水平对FDA批准siRNA药物靶向沉默效果的差异性影响

本研究聚焦于肥胖和代谢相关脂肪肝病(MAFLD)患者体内游离脂肪酸(FFA)积累对siRNA药物疗效的影响。研究人员通过建立肝细胞模型，首次系统评估了三种FDA批准siRNA药物（patisiran、vutrisiran和inclisiran）在不同FFA浓度下的基因沉默效率，发现FFA水平显著改变siRNA药物的mRNA和蛋白靶向沉默效果，为代谢异常患者的精准用药提供了重要依据。

　　

在当代医学领域，小干扰RNA(siRNA) therapeutics正掀起一场治疗革命。自2018年首个siRNA药物patisiran获批以来，已有7款siRNA药物获得FDA批准，用于治疗从罕见病到常见病的多种疾病。然而一个被忽视的关键问题是：全球约38%的成年人患有代谢相关脂肪肝病(MAFLD)，16%的人口受肥胖困扰，这些患者肝脏中游离脂肪酸(FFA)的异常积累，是否会影响siRNA药物的治疗效果？

研究人员选择三种具有代表性的FDA批准siRNA药物：治疗遗传性转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变的patisiran和vutrisiran，以及用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的inclisiran。这些药物分别采用传统脂质体递送和先进的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联技术，靶向不同基因(TTR和PCSK9)，覆盖从罕见病到常见病的治疗谱。

研究采用两种人源肝细胞模型：高转染效率的HepG2细胞和更接近原代肝细胞的HepaRG细胞。通过油酸(oleic acid)和棕榈酸(palmitic acid)混合处理模拟MAFLD病理环境，系统评估了不同FFA浓度下三种siRNA药物的基因沉默效率。

主要技术方法包括：建立FFA积累的细胞模型；定量PCR检测靶基因mRNA水平；Western blot分析蛋白表达；比较不同FFA浓度下siRNA药物的剂量效应和时间效应。

【Efficacy of Patisiran, Vutrisiran, and inclisiran on target reduction in hepatic HepG2 and HepaRG cells】
研究发现FFA积累显著改变siRNA药物的基因沉默效率：在HepG2细胞中，patisiran在100 nM浓度下使TTR mRNA降低70%，但高FFA环境使其效率下降30%；vutrisiran的GalNAc偶联形式展现出更强的环境稳定性；inclisiran对PCSK9的沉默效果受FFA影响呈现浓度依赖性变化。

【Conclusions from the current study and limitations】
这项开创性研究首次揭示肝细胞内FFA积累是影响siRNA药物疗效的关键因素。MAFLD和肥胖患者肝脏的特殊代谢环境可能改变siRNA药物的分布、摄取和功能，这一发现对个性化用药具有重要指导意义。研究也存在一定局限，如未能完全模拟体内复杂的代谢网络，未来需要更多动物模型和临床数据验证。

该研究发表于《Biochemical Pharmacology》，为siRNA药物治疗代谢异常患者提供了重要理论基础。随着siRNA药物适应症向常见病扩展，这项发现将帮助优化数亿潜在患者的治疗方案，推动精准医疗发展。研究也提示未来siRNA药物开发需充分考虑患者代谢状态，特别是针对MAFLD和肥胖等代谢性疾病患者群体。