脂质纳米颗粒递送microRNA-124调控小胶质细胞极化缓解神经炎症的创新疗法

本研究针对神经退行性疾病中慢性神经炎症缺乏有效疗法的难题，开发了基于S-Ac7-DOG离子化脂质的LNP递送系统，实现miR-124-3p高效中枢靶向递送。实验证明该制剂通过调控小胶质细胞M2/M1样表型转化，显著降低促炎因子(TNF-α/IL-1β)并提升抗炎因子(IL-10/Arg1)表达，为RNA疗法干预神经炎症提供临床转化新策略。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的共同病理特征，过度激活的小胶质细胞持续释放促炎因子导致神经元损伤。虽然microRNA-124(miR-124)被证实可诱导小胶质细胞向抗炎M2样表型极化，但RNA分子固有的不稳定性、核酸酶易感性和跨血脑屏障(BBB)递送困难三大瓶颈制约其临床应用。比利时Fonds de la Recherche Scientifique-FNRS等机构的研究人员创新性地开发了基于S-Ac7-DOG离子化脂质的脂质纳米颗粒(LNP)递送系统，在脂多糖(LPS)诱导的神经炎症模型中证实其治疗潜力，相关成果发表于《Biomaterials》。

研究采用微流控技术制备LNP，通过比较Dlin-MC3-DMA等6种离子化脂质的转染效率与安全性，筛选出S-Ac7-DOG作为最优载体。体外实验使用BV2小胶质细胞系和原代混合胶质细胞(MGCs)，体内通过前额叶皮层注射和静脉给药评估疗效。

【Selection of miR-124-3p】
通过Lipofectamine? 3000转染发现miR-124-3p较miR-124-5p更能显著抑制LPS诱导的TNF-α/IL-6表达，上调Arg1/Ym1等M2标志物。

【LNP characterization】
S-Ac7-DOG LNP粒径为85nm，包封率>95%，在血清中保持稳定，且未引发小胶质细胞TLR通路异常激活。

【In vitro efficacy】
在LPS刺激的BV2细胞中，miR-124-S-Ac7-DOG LNP使IL-1β mRNA降低62%，同时使TGF-β表达提升3.1倍，效果显著优于MC3-LNP组。

【In vivo validation】
静脉注射后脑部miR-124富集量达MC3-LNP的2.7倍，皮层注射组海马区IBA1⁺细胞中CD206⁺比例增加至41.5%，证实其促进M2极化能力。

该研究首次系统评估了LNP离子化脂质对miRNA递送的影响，创新性发现S-Ac7-DOG兼具高转染效率与低免疫原性优势。相较于传统病毒载体，LNP平台具有临床转化潜力，为帕金森病等神经炎症相关疾病提供了非病毒基因治疗新范式。特别值得注意的是，静脉给药的有效性突破了对BBB穿透性的传统认知，这可能与LNP表面PEG化脂质延长血液循环时间有关。作者在讨论部分强调，该技术平台可扩展应用于其他调控性RNA的递送，为精准调控神经免疫微环境开辟了新途径。