长新冠患者血脑屏障破坏与认知功能障碍的关联：一项基于WEPCAST MRI的横断面研究

本研究针对长新冠(LC)患者神经精神症状的生物学机制，采用非侵入性WEPCAST MRI技术，首次在大样本中证实感染34个月后仍存在血脑屏障(BBB)通透性增加（PS值升高18.59，P=0.003），且与运动功能障碍显著相关，为LC神经并发症提供了长期生物标志物。

　　

在新冠疫情进入第五个年头之际，"脑雾"、头痛等神经精神症状持续困扰着15-20%的长新冠(LC)患者，这些症状背后的生物学机制却仍是未解之谜。尤其令人担忧的是，越来越多的证据表明，原本守护大脑的"钢铁长城"——血脑屏障(BBB)可能在新冠病毒攻击下出现裂缝，但既往研究受限于小样本量、侵入性检测（如腰椎穿刺）或对比剂使用，结果众说纷纭。更关键的是，急性感染后BBB破坏是暂时现象还是长期隐患？这种破坏与患者主诉的"大脑像灌了铅"的认知症状有何关联？这些问题直接关系到治疗靶点的选择。

约翰霍普金斯医疗系统(Johns Hopkins Health System)的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的最新研究给出了重要答案。他们创新性地采用水萃取相位对比动脉自旋标记(WEPCAST)这一无创MRI技术，以水分子(18 g/mol)作为天然示踪剂，精准测量了97名LC患者和31名康复对照的BBB通透性。这种技术比传统检测白蛋白(66,500 g/mol)或钆对比剂的方法更敏感，且避免了放射性暴露。所有LC患者均符合美国国家医学院(NASEM)2024年诊断标准，并至少存在一种神经精神症状，平均感染后时间达34.6个月，是目前随访时间最长的BBB研究之一。

关键技术包括：1) WEPCAST MRI定量BBB通透性表面积乘积(PS)和脑血流量；2) 主成分分析将认知测试转化为8个因子分；3) 通过约翰霍普金斯医疗系统MyChart平台等多渠道招募队列；4) 校正年龄、性别、教育程度等混杂因素的多元线性回归分析。

【研究人群】
LC组平均年龄47岁，女性占比显著高于对照组(67% vs 48%，P=0.04)，且COVID-19住院率更高(21% vs 3%，P=0.02)。值得注意的是，两组感染时间均超过2.5年，排除了急性期混杂影响。

【BBB破坏的长期证据】
调整协变量后，LC组PS值仍显著升高18.59单位(SE=6.11，β=0.28，P=0.003)，相当于BBB通透性增加28%。这种差异不能归因于脑血流量、水提取分数(E)或脑体积的变化，证实是BBB结构本身的持续性改变。

【认知关联的特异性】
突破性地发现BBB破坏仅与运动功能下降显著相关(r=-0.24，P=0.02)，而与其他7个认知域无关。这解释了为何部分LC患者出现"拿杯子手抖"却无记忆障碍的现象，提示运动皮层BBB可能特别脆弱。

【讨论与启示】
该研究首次证实SARS-CoV-2感染后BBB破坏可持续近三年，且WEPCAST检测的"微裂缝"（水分子渗漏）比传统方法更早预警神经风险。特别值得注意的是，这种BBB异常在非住院的轻症患者中同样存在，颠覆了"只有重症才伤脑"的旧观念。虽然未发现与阿尔茨海默病(AD)生物标志物的直接关联，但考虑到PS值升高在AD前期即已出现，作者Rubin LH等建议对携带AD遗传风险者加强监测。

这项研究为LC诊疗带来三大转变：1) 确立BBB完整性作为客观生物学指标，减少"症状是心理作用"的误判；2) 推动WEPCAST MRI成为临床评估工具；3) 为针对BBB的保护性治疗（如 Claudin-5调节剂）提供理论依据。正如作者强调，当患者说"我的血脑屏障漏了"，现在终于有了科学依据。