外周单核细胞中IRF7驱动抗NMDAR脑炎血脑屏障破坏的机制研究

中山大学附属第三医院团队针对抗NMDAR脑炎中血脑屏障（BBB）破坏机制这一临床难题，揭示了外周单核细胞中干扰素调节因子7（IRF7）通过调控单核细胞功能加剧BBB渗漏的关键作用。研究通过患者队列分析、小鼠模型和体外实验证实，IRF7缺失可显著减轻疾病严重程度，为这一致死性神经系统疾病提供了新的治疗靶点。

　　

抗NMDAR脑炎作为一种致死率高达7%的自身免疫性脑炎，其典型特征是患者脑脊液中存在靶向NMDA受体的自身抗体。尽管免疫治疗能改善部分患者预后，但约25%患者会出现复发，其中血脑屏障（BBB）破坏被认为是导致抗体和免疫细胞浸润中枢神经系统（CNS）的关键环节。既往研究多聚焦于淋巴细胞的作用，而外周单核细胞这一先天免疫主力军如何参与BBB破坏的机制始终成谜。

中山大学附属第三医院神经科团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的研究中，首次揭示了干扰素调节因子7（IRF7）通过调控单核细胞功能驱动BBB破坏的分子机制。研究人员采用31例患者队列和动物模型相结合的策略，运用^99mTc-DTPA SPECT/CT评估BBB通透性，通过流式细胞术检测单核细胞亚群，并构建IRF7基因敲除（KO）小鼠进行行为学和组织学分析，最后通过Transwell共培养体系验证骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）对BBB模型的破坏作用。

外周单核细胞数量与BBB通透性正相关
临床数据显示，抗NMDAR脑炎患者的BBB平均通透系数（B_ave）较健康对照显著升高。值得注意的是，循环单核细胞数量与BBB破坏程度呈强正相关（r=0.62），而淋巴细胞和中性粒细胞无此关联。流式分析进一步发现患者单核细胞中IRF7磷酸化水平异常升高。

IRF7缺失减轻疾病严重程度
在被动转移NMDAR抗体的小鼠模型中，野生型（WT）小鼠表现出明显的旋转行为和记忆障碍，而IRF7-KO小鼠症状显著减轻。免疫组化显示KO小鼠脑内IgG渗出减少50%，紧密连接蛋白ZO-1表达保留更完整。

BMDMs破坏BBB依赖IRF7
体外实验证实，WT小鼠来源的BMDMs可使脑微血管内皮细胞（BMECs）跨内皮电阻（TEER）下降65%，而IRF7-KO组仅下降28%。机制上，IRF7通过上调基质金属蛋白酶9（MMP-9）和促炎因子IL-6的表达，促进紧密连接蛋白降解。

这项研究不仅首次确立了IRF7在单核细胞介导BBB破坏中的核心地位，更为临床提供了潜在治疗靶点——通过抑制IRF7通路或可阻断神经炎症的恶性循环。特别值得注意的是，研究者发现单核细胞IRF7激活程度与患者改良Rankin量表（mRS）评分显著相关，这为疾病预后评估提供了新的生物标志物。团队进一步提出假说：IRF7可能通过"自我放大"机制维持单核细胞的持续活化，这为解释抗NMDAR脑炎的复发倾向提供了新视角。

该研究的临床转化价值在于，现有JAK抑制剂（如托法替尼）已被证实可抑制IRF7通路，这为老药新用提供了理论依据。不过作者也指出，完全阻断IRF7可能影响抗病毒免疫，未来需探索精准调控策略。这些发现不仅适用于抗NMDAR脑炎，对阿尔茨海默病、多发性硬化等同样存在BBB破坏的神经系统疾病也具有借鉴意义。