壳寡糖通过抑制肾纤维化和增强肠道屏障功能改善2型糖尿病大鼠糖尿病肾病的机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)引发的糖尿病肾病(DN)问题，探讨壳寡糖(COS)通过激活肾AMPK通路、抑制氧化应激-纤维化轴及调节肠道钙敏感受体(CaSR)/肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的双重机制，显著改善肾功能障碍。其抗纤维化效果优于二甲双胍，为DN防治提供了新策略。

　　

糖尿病肾病(DN)作为2型糖尿病(T2DM)最严重的微血管并发症，其发病机制与慢性高血糖诱导的氧化应激、肾纤维化及肠道屏障损伤密切相关。当前临床治疗手段对延缓DN进展效果有限，尤其缺乏同时靶向多病理环节的干预策略。壳寡糖(COS)作为一种天然寡糖，既往研究显示其具有调节血糖和改善肠道菌群的作用，但其对DN的具体保护机制尚不明确。

针对这一科学问题，泰国清迈大学医学院的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表研究，通过高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM大鼠模型，系统评估了COS(5/10 mg/kg)干预8周对DN的保护效应。研究采用口服糖耐量试验(OGTT)评估糖代谢，通过检测血清肌酐、尿素氮及尿蛋白评价肾功能，结合肾组织AMPK活性分析、氧化应激指标检测及TGF-β/EMT通路蛋白表达测定，并首次揭示了COS通过肠道-肾脏轴发挥作用的分子机制。

主要技术方法
研究建立40只Wistar大鼠T2DM模型，随机分为正常对照组、糖尿病模型组、COS低/高剂量组(5/10 mg/kg)和二甲双胍阳性对照组(30 mg/kg)。通过H&E和Masson染色观察肾组织病理变化，Western blot检测AMPK、NOX4、Occludin等蛋白表达，ELISA测定炎症因子水平，并采用Ussing chamber评估肠道通透性。

研究结果

1. 代谢参数改善：COS10显著降低空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)，效果与二甲双胍相当，但COS5仅轻微改善糖代谢。
2. 肾功能保护：COS10组尿蛋白/肌酐比值降低46%，肾小球滤过率(eGFR)改善程度优于二甲双胍组(p<0.01)。
3. 分子机制：
   • 肾脏保护：激活AMPKα¹磷酸化(2.3倍)，抑制NOX4介导的ROS生成，下调TGF-β/Smad3信号使胶原IV沉积减少58%。
   • 肠道屏障：通过CaSR依赖途径上调ZO-1表达(1.8倍)，抑制MLCK介导的Occludin内吞，使肠道通透性降低67%。
4. 比较优势：COS10抗纤维化效果显著优于二甲双胍(EMT标志物E-cadherin保留率+35%)，但二甲双胍在降低氧化应激指标MDA方面更具优势。

结论与意义
该研究首次阐明COS通过"肠道-肾脏"双靶点机制发挥DN保护作用：在肾脏直接激活AMPK缓解氧化应激-纤维化轴，在肠道通过CaSR/MLCK调控紧密连接蛋白组装。特别值得注意的是，COS10对TGF-β/EMT通路的抑制作用为逆转肾纤维化提供了新思路，其独特的多靶点作用模式弥补了现有药物(如二甲双胍不作用于CaSR)的局限性。这些发现为开发基于COS的DN膳食补充剂提供了理论依据，对临床防治糖尿病微血管并发症具有重要转化价值。