N-酰基腙衍生物通过抑制COX-2/iNOS通路及促炎细胞因子缓解急性肺损伤的机制研究

针对急性肺损伤（ALI）缺乏高效低毒抗炎药物的问题，研究人员系统评估了四种N-酰基腙衍生物（JR-13/15/17/18）的毒性及抗炎活性。通过OECD 426急性毒性测试、巨噬细胞体外模型和LPS诱导的ALI动物实验，发现这些化合物能显著抑制NO、IL-6/18/TNF-α等炎症介质，降低COX-2/iNOS表达，其中JR-17/18效果尤为突出（炎症抑制率达83.2%/86.9%），为开发新型抗ALI药物提供了候选分子。

　　

肺部炎症作为呼吸系统疾病的核心病理过程，从急性肺损伤（ALI）到慢性阻塞性肺病（COPD），始终是临床治疗的难点。尽管非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素被广泛应用，但前者存在心血管风险（如COX-2抑制剂罗非昔布退市事件），后者可能导致免疫抑制。这种治疗困境促使科学家将目光投向新型化合物——N-酰基腙衍生物。这类分子因其合成简便、多靶点作用（如同时抑制COX和5-脂氧合酶）而备受关注，但对其在ALI中的具体机制尚未阐明。

为填补这一空白，研究人员开展了一项系统性研究。通过急性毒性测试（OECD 426标准）排除了JR-13/15/17/18四种衍生物的毒副作用后，研究团队建立了三重验证体系：体外巨噬细胞模型检测NO和细胞因子（IL-18/TNF-α）抑制率；LPS诱导的小鼠ALI模型评估炎症细胞浸润（通过支气管肺泡灌洗液分析）和组织损伤标志物（MPO/MDA）；免疫组化分析肺组织COX-2/iNOS表达水平。

化学合成部分显示，这些衍生物通过2-氰基乙酰肼与不同芳香醛（如4-氟苯甲醛、4-喹啉甲醛）的缩合反应获得，核磁共振（¹H/¹³C NMR）数据验证了结构特征。在体外实验中，所有化合物均显著降低NO产量（p<0.01），其中JR-17对TNF-α的抑制率达68.5%。动物实验更揭示出剂量依赖性效果：JR-18组肺泡灌洗液的NO浓度比LPS模型组降低72%，肺组织MPO活性下降61%，且免疫组化显示COX-2阳性细胞数减少83%。值得注意的是，JR-17/18展现出双向调节能力——在降低IL-6/IL-1β的同时，使抗炎因子IL-4/IL-10水平提升2.1-3.4倍。

讨论部分强调，该研究首次证实N-酰基腙衍生物通过多通路协同发挥抗ALI作用：① 直接抑制COX-2/PGE₂通路；② 下调iNOS减少NO暴发；③ 平衡促炎/抗炎细胞因子网络。尤其JR-18的炎症抑制率（86.9%）优于临床常用地塞米松（64.3%），且无糖皮质激素的免疫抑制副作用。这些发现为开发靶向ALI的"多靶点-低毒性"药物提供了理论依据，论文发表于《Chemico-Biological Interactions》。

研究结论指出，N-酰基腙骨架通过其特有的NH-N=C_aryl药效团实现膜稳定性和信号通路调控，未来可通过结构修饰（如引入卤素或喹啉基团）进一步优化活性。该工作不仅拓展了抗炎药物的分子库，更为COPD、哮喘等慢性气道疾病的治疗策略提供了新思路。