基于脂代谢相关免疫基因的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型精准免疫治疗策略研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗响应率低（约30%）的临床难题，通过整合TCGA数据库中肺鳞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）的脂代谢相关免疫基因（LMAGs），构建了多因素预后模型。研究发现RORB基因与CD8+ T细胞浸润显著相关，LBP在两种亚型中均过度表达，为开发亚型特异性免疫联合疗法提供了新靶点。该成果发表于《Computers in Biology and Medicine》，为NSCLC精准治疗提供了代谢-免疫交叉调控的理论依据。

　　

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抗体已成为晚期NSCLC的主要治疗手段，但临床响应率仅约30%，且存在显著的亚型差异。更令人困惑的是，部分PD-L1阴性患者也能从联合治疗中获益，这表明当前基于单一生物标志物的预测模型存在局限性。与此同时，越来越多的证据表明，肿瘤细胞的脂代谢重编程与免疫逃逸密切相关——脂肪酸合成酶（FASN）过表达与不良预后相关，脂代谢物如溶血磷脂酸（LPA）可激活促转移信号通路，但这些机制在肺鳞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中的差异尚未系统研究。

针对这一科学难题，广州医科大学附属第一医院的研究团队开展了开创性研究。他们通过对TCGA数据库中502例LUSC和541例LUAD样本进行多组学分析，首次构建了整合脂代谢相关免疫基因（LMAGs）的多因素预后模型，相关成果发表在《Computers in Biology and Medicine》。研究人员采用差异表达基因筛选（阈值P<0.05，|logFC|>1）、LASSO回归建模、免疫浸润分析（CIBERSORT/TIMER算法）和肿瘤突变负荷（TMB）评估等关键技术，结合GSE30219等独立队列验证和免疫组化实验，系统揭示了LMAGs在NSCLC亚型中的调控网络。

研究结果方面：

1. 差异基因鉴定：发现60个LUSC特异性、18个LUAD特异性和82个共享的脂代谢相关免疫差异基因，其中RORB在LUSC中显著低表达并与CD8⁺ T细胞浸润正相关，而LBP在两种亚型中均过表达。
2. 预后模型构建：基于APOH、CSF2等基因构建的模型在5年生存预测中AUC达0.739，显著优于传统临床指标。
3. 免疫特征解析：LUSC低风险组呈现"热肿瘤"微环境（B细胞、单核细胞富集），而LUAD高风险组虽CD8⁺ T细胞增多但伴随免疫抑制信号。
4. 机制探索：GO分析显示RORB参与昼夜节律调控（调整系数1.286，P=0.0017），KEGG通路证实LBP通过TLR4信号促进炎症反应。
5. 临床验证：免疫组化证实LBP蛋白在肿瘤组织过表达（P<0.01），且TMB-high/low风险组5年生存率差异达41.3%。

在讨论环节，作者创新性提出亚型特异性治疗策略：针对LUSC的RORB激动剂联合LBP抑制剂可协同激活T细胞功能；而对LUAD则建议靶向CX3CL1-CX3CR1轴（趋化因子配体-受体对）并阻断ANGPTL4（血管生成素样蛋白4）以改善T细胞浸润。这些发现不仅解释了临床观察到的亚型疗效差异——如LUAD对PD-1抑制剂响应率更高可能与其TMB较高（平均8.7 mut/Mb vs LUSC的5.2 mut/Mb）和CX3CL1介导的T细胞招募有关，更重要的是为开发"代谢-免疫"双靶点药物提供了理论依据。

该研究的临床转化价值尤为突出：通过将LMAGs表达谱与TMB、PD-L1等现有标志物整合，可使免疫治疗获益人群的预测准确率提升22.6%（C-index 0.715 vs 0.583）。正如通讯作者Wang wenjun教授指出："这项研究首次绘制了NSCLC亚型特异的脂代谢-免疫互作图谱，为破解ICIs耐药难题提供了新视角。"未来需要在前瞻性临床试验中验证这些生物标志物的预测价值，并探索靶向RORB/LBP通路的小分子药物开发。