综述：分子三维指标在片段空间及更广领域的比较分析

这篇综述系统比较了FBDD（片段化药物发现）中评估分子三维性的关键指标（FCsp3、PBF和PMI），揭示了PBF存在分子尺寸依赖性，而PMI能更精准区分棒状/盘状结构；提出FCsp3因忽略杂原子杂交和骨架构象，与真实三维性相关性弱，为药物设计中的分子形状评估提供了方法论指导。

　　

分子三维指标的较量：从片段药物发现到临床候选

Abstract
片段化药物发现（FBDD）领域正积极探索非平面、三维片段分子，以补充当前以二维结构为主的片段库。研究聚焦评估分子三维性的三大指标：sp³杂化碳比例（F_Csp³）、最佳拟合平面（PBF）和主惯性矩（PMI），并通过系统信息学分析揭示其特性。值得注意的是，尽管分析基于片段环境，结论可推广至药物研发全流程。

Introduction
自2011年首个FBDD衍生药物获批以来，该技术已成功应用于GPCR、激酶等靶点。片段分子（MW≤300 Da）因结构简单、命中率高，库规模通常仅数千种。近年研究强调三维片段的价值，如Lovering团队提出F_Csp³与溶解度、临床成功率正相关，但Murray等学者近期提出"重返二维"的争议观点。三维片段的应用仍存争议，部分研究显示其可能降低命中率，但能拓展化学空间覆盖。

Processing and physicochemical properties of the dataset
基于48.8万种商业片段的分析显示，数据集偏向较高分子量（平均MW 241 Da），63%为非手性分子，平均F_Csp³为0.41。通过RDKit生成50个构象后，保留MMFF94s力场能量最低构象用于PBF、PMI和分子体积（MolVol）计算。

A comparison of PBF and PMI
关键发现表明PBF存在显著尺寸依赖性：大分子即使三维性弱，PBF值仍偏高。例如，富勒烯C₆₀的PBF（1.76 ?）是金刚烷（0.79 ?）的两倍，但两者PMI值相同。将PBF除以MolVol平方根可改善与PMI的相关性。PMI通过NPR1/NPR2比值在三角图中定位分子，能区分棒状（如苯乙炔）、盘状（如苯）和球状结构，且尺寸偏差更小。

A comparison of PMI and F_Csp³
F_Csp³与ΣNPR无直接相关性：高F_Csp³分子可能因线性取代保持平面（如化合物1），而低F_Csp³分子可通过芳环垂直排列（如化合物3）或单sp³原子折叠（如化合物4）呈现三维性。数据分箱显示F_Csp³仅微弱提升三维概率。

Alternatives to F_Csp³?
新提出的F_HAsp³（杂原子杂交纳入计算）和骨架F_Csp³在某些场景更准确，如杂环主导分子（化合物5）或末端sp³碳链（化合物6）。但空间评分（SPS）等复合指标仍无法替代构象分析方法。

Discussion and concluding remarks
结论强调：PMI因尺寸无关性和形状分辨力成为三维筛选首选；F_Csp³因忽略构象和杂原子而局限性显著；PBF需尺寸校正方可使用。这些发现为FBDD库设计、先导物优化提供了方法论依据，同时呼应了当前"三维性价值"的学术争论。