综述：唾液酸化在癌症治疗耐药性中的新兴作用：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了异常唾液酸化（Sialylation）模式通过唾液酸转移酶（STs）介导的多种机制导致化疗、靶向治疗、放疗及免疫治疗耐药的最新进展，并探讨了靶向唾液酸化（如过渡态类似物抑制剂）改善治疗反应的策略，为克服癌症耐药提供了新视角。

　　

Abstract
癌症治疗耐药性是全球健康面临的重大挑战，而肿瘤细胞表面异常唾液酸化模式（主要由唾液酸转移酶STs表达改变驱动）正成为耐药的关键因素。研究表明，唾液酸化通过多种尚未完全阐明的机制参与化疗、靶向治疗、放疗及免疫治疗的耐药过程。本文综述了异常唾液酸化与治疗耐药的相关性、已知分子机制，以及靶向唾液酸化提升治疗敏感性的研究进展。

Introduction
2022年全球癌症死亡人数达970万，传统疗法（手术、化疗、放疗）及新兴疗法（靶向治疗、免疫治疗）均面临耐药性限制。除基因突变、表观遗传修饰等因素外，蛋白质糖基化修饰（如唾液酸化）逐渐被视为耐药新机制。唾液酸（Sia）是细胞表面糖缀合物末端的核心糖类，其衍生物N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）通过20种人类STs催化形成α2-3/6/8糖苷键连接。肿瘤细胞高表达唾液酸化抗原（如sLe^X/A、CA19-9）可促进免疫逃逸和转移，同时与放疗/化疗耐药显著相关。

Sialylation in Chemotherapy Resistance
化疗耐药与STs介导的唾液酸化直接相关。例如，ST6GAL1通过α2-6唾液酸化整合素β1增强卵巢癌细胞对顺铂耐药；ST3GAL5合成的神经节苷脂GD3抑制乳腺癌细胞凋亡，导致紫杉醇耐药。机制涉及唾液酸化修饰药物靶点、激活PI3K/AKT等促存活通路。

Sialylation in Radiotherapy Resistance
约50%癌症患者需接受放疗，而唾液酸化可通过调节DNA损伤修复（如ST6GAL1上调Rad51）和减少活性氧积累（ST3GAL4介导）增强放疗抗性。靶向STs的小分子抑制剂联合放疗可显著提升胶质瘤细胞敏感性。

Sialylation in Targeted Cancer Therapy Resistance
靶向治疗耐药中，ST3GAL1驱动的EGFR唾液酸化阻碍抗体结合，降低西妥昔单抗疗效；ST8SIA4促进HER2唾液酸化，削弱曲妥珠单抗识别。此外，激素受体唾液酸化改变（如ST6GAL1修饰IGF-1R）导致内分泌治疗失效。

Sialylation in Immunotherapy Resistance
唾液酸-Siglec相互作用（如CD24-Siglec-10）抑制T细胞活化，促进PD-1/PD-L1阻断剂耐药。临床前研究显示，NEU1神经氨酸酶敲除可增强CAR-T细胞对高唾液酸化肿瘤的杀伤效果。

Therapeutic Strategies
过渡态类似物（如3Fax-Neu5Ac）通过竞争性抑制STs活性逆转耐药；唾液酸模拟物（如P-3F(Neu5Ac)2）可阻断Siglec-9介导的免疫抑制。纳米载体递送STsiRNA联合化疗在胰腺癌模型中显著抑制肿瘤生长。

Future Perspectives
需明确不同ST亚型在特定癌症中的耐药机制差异，开发亚型选择性抑制剂。唾液酸化动态监测技术（如质谱成像）与多组学整合将推动精准治疗策略。

Conclusion
靶向唾液酸化通路（STs/Siglecs）为克服癌症耐药提供新方向，其临床转化需解决递送效率、脱靶毒性等挑战。