PFOS暴露与慢性肾脏病的多模态研究：关键靶点发现及黄芪干预潜力

本研究针对全氟辛烷磺酸(PFOS)的肾毒性机制不明问题，通过整合NHANES流行病学数据、网络毒理学和动物实验，首次揭示PFOS通过ALB/PTGS2/AKT1/IGF1-PI3K-AKT通路诱发肾损伤的分子机制，并发现黄芪(Astragalus membranaceus)活性成分与关键靶点具有高亲和力，为PFOS相关肾病诊断和治疗提供新策略。

　　

全氟辛烷磺酸(PFOS)作为典型的持久性有机污染物，其环境半衰期超过40年，在人体肝脏、肾脏和血液中高度蓄积。随着全球慢性肾脏病(CKD)发病率持续攀升，环境污染物与肾脏疾病的关联引发广泛关注。尽管PFOS的肝毒性和发育毒性已被证实，但其导致肾损伤的分子机制始终是未解之谜。更棘手的是，传统肾病标志物如估算的肾小球滤过率(eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(UACR)难以区分PFOS特异性损伤，临床缺乏早期预警指标和靶向干预手段。

东南大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表创新性研究，首次采用多学科交叉策略，通过分析美国国家健康与营养调查(NHANES)9119人队列数据，结合网络毒理学、分子对接和动物实验，系统阐明PFOS诱发肾损伤的分子机制，并发现传统中药黄芪的潜在治疗价值。研究团队运用三大关键技术：基于NHANES 2003-2018数据的限制性立方样条(RCS)模型分析PFOS与CKD的非线性关系；通过STITCH、SwissTargetPrediction等数据库构建PPI网络筛选核心靶点；建立C57BL/6小鼠PFOS暴露模型验证肾小管损伤标志物NGAL/KIM-1表达及PI3K-AKT通路激活。

3.1 基线特征分析显示，CKD患者血清PFOS水平(14.83 ng/mL)显著高于正常人群(13.24 ng/mL)，且伴随高血压、糖尿病等代谢异常。

3.2 剂量效应关系研究发现PFOS与CKD呈U型关联，拐点为9.54 ng/mL，低浓度可能激活适应性反应，而高浓度引发毒性效应。

3.4-3.6 网络毒理学筛选出215个PFOS-CKD交叉基因，其中ALB、PTGS2、AKT1和IGF1被确认为核心靶点。这些基因富集于PI3K-AKT、MAPK等信号通路，与炎症反应和细胞凋亡密切相关。

3.7 基于GSE32591数据集构建的四基因诊断模型展现卓越预测效能(AUC=0.96)，显著优于传统指标。

3.8 分子 docking 证实PFOS与四个靶蛋白结合能均<-5 kcal/mol，其中与ALB和PTGS2结合能达-9.1 kcal/mol，提示强相互作用。

3.9-3.10 动物实验验证PFOS呈剂量依赖性诱发肾小管空泡变性和炎性浸润，同时激活PI3K-AKT通路，Western blot显示p-AKT表达量随暴露剂量递增。

3.11 通过Coremine数据库筛选发现黄芪活性成分astragaloside IV与核心靶点具有优异结合特性(结合能：ALB -9.9 kcal/mol，PTGS2 -9.4 kcal/mol)，为中药干预提供理论依据。

这项研究的重要意义在于首次绘制PFOS肾毒性的分子网络图谱，突破性地将环境污染物暴露与特定分子通路(PI3K-AKT)联系起来。提出的四基因诊断模型突破传统肾功能指标局限，可实现早期风险预警。特别值得关注的是发现的U型剂量效应，为制定差异化的PFOS安全阈值提供科学依据。研究还开创性地将网络毒理学与中药筛选相结合，证实黄芪及其活性成分通过多靶点作用缓解肾损伤的潜力，为开发PFOS解毒剂指明新方向。不过研究存在一些局限，如NHANES数据的横断面性质限制因果推断，动物实验仅设置两个剂量组未能完全复现U型曲线，黄芪的治疗效果尚待体内实验验证。未来研究可结合类器官模型和人群追踪数据，进一步阐明PFOS肾毒性的时空动态特征。