电子烟诱导肺损伤的毒性机制预测：基于不良结局通路（AOP）框架的系统毒理学研究

为解决电子烟（E-cigarette）成分诱导肺损伤的分子机制不明问题，研究人员通过整合计算毒理基因组学、临床样本分析及动物实验，构建了不良结局通路（AOP）框架。研究发现电子烟溶剂热解产物（如甲醛、丙烯醛）和尼古丁通过抑制Hippo通路激酶，触发YAP/TAZ核转位及促炎因子（IL-6、TNF-α）分泌，最终导致氧化应激-慢性炎症-基因组不稳定的级联反应。该研究为新一代烟草产品的毒性评估提供了预测范式，对公共卫生政策制定具有重要指导意义。

　　

电子烟（E-cigarette）近年来迅速普及，曾被宣传为传统卷烟的“减害替代品”，但2019年爆发的电子烟相关肺损伤（EVALI）事件暴露了其潜在健康风险。尽管电子烟避免了燃烧产生的多环芳烃等致癌物，但其溶剂丙二醇（PG）和植物甘油（VG）在高温下会热解生成甲醛、丙烯醛等活性羰基化合物，而尼古丁可能协同放大炎症反应。更令人担忧的是，青少年电子烟使用率激增，但长期暴露的致癌风险缺乏系统评估。现有研究多聚焦短期毒性，缺乏连接分子事件与疾病终点的系统性框架，这为公共卫生决策带来了巨大挑战。

为破解这一难题，中国医科大学附属人民医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了一项开创性研究。他们采用多学科交叉策略，整合了文献计量学分析、临床肺癌患者样本队列（47例男性长期吸烟者）、小鼠慢性暴露模型（C57BL/6J，28天电子烟雾暴露）以及BEAS-2B支气管上皮细胞实验。关键技术包括：基于CTD（Comparative Toxicogenomics Database）和DisGeNET的基因互作网络分析、分子对接模拟（CB-DOCK2服务器）、Hippo通路关键蛋白（MST1/2、LATS1、YAP1）磷酸化检测，以及定量证据权重（QWOE）模型构建的AOP框架验证。

研究结果
3.1. 文献计量学揭示研究热点演变
通过分析2013-2023年518篇文献，发现电子烟肺损伤研究呈现四倍增长，关键词聚类显示“氧化应激”“慢性肺病”“EVALI”为核心关注点。时间趋势表明，早期研究聚焦成分分析，近年转向致癌风险评估。

3.3. 多源数据库交叉验证致癌潜能
从CTD、DisGeNET和GeneCards筛选出41个电子烟-肺损伤交叉基因，KEGG富集分析显示这些基因显著富集于Hippo通路（P<0.01）、IL-17和NF-κB等炎症-癌症相关通路，提示83.7%的电子烟相关基因与肺癌驱动基因重叠。

3.4. 动物模型证实炎症-氧化损伤级联
电子烟暴露小鼠肺泡灌洗液（BALF）中IL-1β、TNF-α水平升高2.3倍（P<0.01），肺组织出现中性粒细胞浸润和F4/80⁺巨噬细胞聚集。氧化应激标志物MDA上升而SOD活性下降，印证了“KE1：氧化应激”的AOP节点。

3.5. 临床数据锁定Hippo通路失调
47例吸烟相关肺癌患者的生物标志物互作网络分析显示，TP53和TNF为枢纽基因。Western blot证实患者肺组织中Hippo通路核心激酶（MST1/2、LATS1）磷酸化水平降低，与电子烟暴露细胞模型表型一致。

3.6. 分子机制解析
分子对接显示尼古丁与Hippo通路启动蛋白MST1结合能达-13.60 kJ·mol^-1。体外实验证实电子烟剂量依赖性抑制P-YAP1（下降57%，P<0.01），导致未磷酸化YAP1核转位，驱动IL-6分泌增加3.1倍，形成“KE3：基因组不稳定性”的关键证据。

研究结论与意义
该研究首次构建了电子烟肺损伤的AOP框架：PG/VG热解产生活性羰基（KE1）→尼古丁协同放大炎症（KE2）→Hippo/YAP轴抑制（KE3）→DNA修复保真度下降→肺癌风险上升。这一通路得到QWOE模型的中等置信度验证（总分72/100）。

其突破性在于：

1. 理论层面：揭示电子烟与传统卷烟共享Hippo通路失调这一致癌“共同弱点”，挑战了电子烟安全性的传统认知；
2. 技术层面：将计算毒理学（CTD网络分析）与湿实验（分子对接+磷酸化检测）结合，为AOP框架提供了多尺度证据链；
3. 应用价值：提出YAP1可作为电子烟肺损伤的早期生物标志物，并为靶向干预（如维替泊芬抑制YAP）提供理论依据。

该研究为监管机构制定电子烟成分标准、临床开展风险分层以及公共卫生教育提供了科学依据，尤其对遏制青少年电子烟流行具有紧迫的现实意义。未来需扩大临床队列验证Hippo通路标志物的预测价值，并探索不同电子烟配方（如调味剂）的毒性差异。