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这篇综述系统阐述了全氟和多氟烷基物质（PFAS）通过表观遗传重编程（DNA甲基化、组蛋白修饰）和代谢重编程（PI3K-Akt-mTOR/TLR通路）干扰训练免疫（trained immunity）的双向机制，揭示了其导致疫苗效力下降与慢性炎症疾病风险升高的双重健康威胁，为环境免疫毒理学研究提供了新视角。
潜在影响：环境污染物对免疫记忆的隐秘攻击
全氟和多氟烷基物质（PFAS）作为工业界广泛使用的持久性有机污染物，其碳-氟键带来的极端稳定性使其在环境和生物体内长期蓄积。近年研究发现，这类物质可能通过干扰训练免疫——一种由表观遗传和代谢重编程驱动的先天免疫记忆形式，对健康产生深远影响。
免疫器官的结构性破坏
实验证据显示，PFAS会靶向关键免疫器官：
- 骨髓：0.02%剂量PFOA暴露10天可显著减少B淋巴细胞数量，且停止暴露后恢复不完全
- 胸腺：20 mg/kg PFOA处理14天引发皮质髓质结构紊乱和线粒体空泡化
- 脾脏：1 mg/L暴露导致脾细胞核固缩、脂褐素沉积等特征性病变
这些器官损伤直接破坏了训练免疫所需的微环境，尤其影响髓系细胞发育。值得注意的是，不同PFAS同系物（如PFOS与PFOA）的免疫抑制强度与其碳链长度呈正相关。
先天免疫细胞的功能劫持
PFAS对免疫细胞的调控呈现多维特征：
- 巨噬细胞：低浓度（100 μM）PFOA促进TNF-α、IL-6分泌，而高浓度（200 μM）诱导ROS介导的凋亡
- NK细胞：PFNA暴露与人类NK细胞毒性功能下降显著相关，且存在性别二态性响应
- 单核细胞：急性暴露（4天）引起数量激增，慢性暴露（14天）则导致功能耗竭
特别关键的是，PFAS能与Toll样受体（TLR）结合，通过TLR/MyD88/NF-κB通路干扰模式识别和免疫记忆编程，这为理解环境污染物如何破坏先天免疫记忆提供了分子窗口。
表观遗传的化学篡改
表观遗传重编程是训练免疫的核心机制：
- DNA甲基化：PFOS暴露改变脑源性神经营养因子（BDNF）启动子甲基化状态
- 组蛋白修饰：孕期PFOA暴露降低子代肝脏组蛋白乙酰化水平
- miRNA调控：PFOS处理7天显著改变大鼠miRNA表达谱
这些改变与BCG疫苗接种诱导的表观遗传特征高度相似，提示PFAS可能"劫持"免疫记忆的建立过程。
代谢引擎的异常点火
训练免疫依赖的代谢-表观遗传耦合机制同样受PFAS干扰：
- 双相剂量效应：低浓度PFOS抑制PI3K-Akt-mTOR通路，而高浓度激活该通路
- Warburg效应：700 nM PFOS处理人类卵巢组织导致糖酵解增强和乳酸堆积
- 表观代谢关联：PFBA暴露同时激活糖酵解和增加DNA损伤标志物
这种与训练免疫高度相似的代谢特征，可能解释PFAS为何能诱导类似"假性训练"的持续炎症状态。
健康风险的连锁反应
PFAS对训练免疫的干扰呈现双重威胁：
- 防御瓦解：挪威母婴队列研究显示产前PFAS暴露与儿童风疹抗体滴度下降相关
- 炎症风暴：
- 类风湿关节炎：患者巨噬细胞中异常积累的TCA循环中间物（如琥珀酸）与PFAS诱导的代谢特征重叠
- 动脉粥样硬化：单核细胞持续高表达GLUT1和HK2等糖酵解酶，与PFAS暴露呈剂量相关性
- 神经退行性疾病：小鼠模型证实外周炎症可通过小胶质细胞训练效应加剧β淀粉样蛋白沉积
未解之谜与未来方向
现有研究存在三大盲区：
- 年龄差异：儿童解毒系统未成熟，而老年人存在免疫衰老，对PFAS敏感性可能倍增
- 性别二态性：PFNA对女性NK细胞的抑制强度是男性的2.3倍
- 基因背景：某些PPARα基因多态性携带者更易发生PFAS相关代谢紊乱
未来需通过标准化暴露评估、多组学整合分析和靶向干预试验，破解这些个体化差异的分子密码。
这场环境污染物与免疫系统的"分子博弈"警示我们：PFAS不仅削弱当下的免疫防御，更可能通过重编程先天免疫记忆，埋下慢性疾病的长期隐患。解开这些错综复杂的机制，将为制定精准预防策略提供关键科学依据。
